FORMA CRISTALINA DE 2-CLORO-5-[3,6-DIHIDRO-3-METIL-2,6-DIOXO-4-(TRIFLUOROMETIL)-1-(2H)PIRIMIDINIL]-4-FLUORO-N-[[METIL(1-METILETIL)AMINO]SULFONIL]BENZAMIDA.

Forma cristalina II de 2-cloro-5-[3,6-dihidro-3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluormetil)-1-(2H)-pirimidinil]-4-fluor-N-[[metil-(1metiletil)amino]sulfonil]-benzamida,

en la que la porción de solvente en la red cristalina se encuentra por debajo de 10 % molar respecto de 2-Cloro-5-[3,6-dihidro-3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluormetil)-1-(2H)-pirimidinil]-4-fluor-N-[[metil-(1metiletil)amino]sulfonil]benzamida

La presente invención se refiere a una forma cristalina de 2-cloro-5-[3,6-dihidro-3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1(2H)-pirimidinil]-4-fluoro-N-[[ metil( 1-metiletil)amino]sulfonil]benzamida, que en lo sucesivo se llamará también feniluracilo 1. La invención también se refiere a un procedimiento para la preparación de esta forma cristalina y a formulaciones para la protección de vegetales, que contienen esta forma cristalina del feniluracilo.

El feniluracilo 1, que corresponde a la siguiente fórmula:

**(Ver fórmula)**

10 es una sustancia activa herbicida que se conoce de WO 01/083459. Otros procedimientos para su preparación se conocen de WO 03/097589, WO 05/054208 y WO 06/097589 y de la anterior solicitud internacional PCT/EP 2006/062414. Todos los procedimientos conocidos para preparar feniluracilo I lo proporcionan como una sustancia amorfa.

Los propios estudios de la solicitante han mostrado que el feniluracilo I amorfo es adecuado para la preparación de formulaciones que contienen la sustancia como un sólido, sólo de manera condicionada. En particular, pueden presentarse problemas de estabilidad en el caso de formulaciones polifásicas.

Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que mediante procedimientos adecuados se puede obtener una forma de feniluracilo I cristalina, esencialmente exenta de disolventes que no presenta esas desventajas. Además, sorprendentemente se ha mostrado que esa forma cristalina tiene una mejor acción herbicida y, en una serie de 20 cultivos, una mayor compatibilidad con plantas útiles que la forma amorfa del feniluracilo I conocida hasta ahora. Además, la forma cristalina conforme a la invención también es más compacta que la forma amorfa conocida hasta ahora y, cuando se la prepara, se obtiene en forma de cristales discretos o cristalitas. Por lo tanto ésta puede manejarse con más facilidad que a la forma 1. Por consiguiente, la presente invención se refiere a una forma cristalina esencialmente exenta de disolvente de 2-cloro-5-[3,6-dihidro-3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1-(2H )pirimidinil]-4-fluoro-N-[[metil-( 1-metiletil)amino]sulfonil]benzamida.

Para distinguir de la forma amorfa conocida, en lo sucesivo denominada forma I, la forma del feniluracilo I, esencialmente libre de solvente, se denomina en lo sucesivo como forma II.

En cuanto a la forma II, el término "esencialmente libre de solvente" significa que la forma II, conforme a la invención, no presenta cantidades verificables de solventes incorporadas en la red cristalina, o sea que la porción de solvente en la red cristalina es de menos de 10 % en moles, en particular de no más de 5 % en moles, respecto del feniluracilo 1.

La forma II conforme a la invención puede ser identificada por medio de difractometría de polvos por rayos X mediante su diagrama de difracción. De tal modo, un difractograma de polvos por rayos X grabado a 25 °C haciendo uso de radiación Cu-K (1.54178 A) muestra por lo menos 2, normalmente al menos 4, frecuentemente al menos 6, en particular al menos 8 y especialmente todos los reflejos detallados en lo sucesivo en la Tabla 1 como valores 2 o como espaciados interplanares de red d:

Tabla 1: Estudios en monocristales de la forma II a -170°C muestran que la estructura de cristal subyacente es monoclínica. La celda unitaria presenta el grupo de espacio P2(1 )/c. Los datos característicos de la estructura de cristal de la forma II están resumidos en la Tabla 2.

**(Ver fórmula)**

Tabla 2: Características cristalográficas de la forma II (medidas a -170°C)

Para identificar la forma II, además de la difractometría de polvos por rayos X y del análisis cristalográfico, también puede recurrirse a la calorimetría diferencial por exploración (DSC).

La forma II muestra un termograma con un pico de fusión característico en el rango de 170 y 200°C. El pico máximo está típicamente dentro del intervalo de aproximadamente 180°C a 190°C. Los puntos de fusión indicados aquí se refieren a datos determinados por medio de calorimetría diferencial (Differential Scanning Calorimetry: DSC, material de crisol aluminio, tasa de calentamiento: 5 K/min).

La preparación de la forma II del feniluracilo según la invención se logra mediante cristalización controlada a partir de una solución del feniluracilo I en un solvente orgánico que está esencialmente libre de agua. Para este efecto, se proporciona una solución de feniluracilo I, en un primer paso i), en un solvente orgánico que está esencialmente libre de agua, y luego, en un segundo paso, se produce una cristalización controlada del feniluracilo 1.

En este contexto, esencialmente libre de agua significa que la concentración de agua en la solución que contiene el feniluracilo I no excede el 10% en peso, frecuentemente el 5% en peso y en particular el 1 % en peso, respecto de la cantidad total de solvente.

Con el término "cristalización controlada" puede entenderse que la cristalización se efectúa por un lapso prolongado de tiempo que regularmente es de al menos 1 hora, frecuentemente al menos de 2 horas y en particular al menos de 3 horas. La cristalización también puede realizarse por un lapso largo de hasta varios días, por ejemplo 1, 2 a 3 días. Aunque con frecuencia la cristalización no sobrepasará las 15 horas. Por consiguiente, regularmente se efectúa la cristalización por un lapso de tiempo de 1 a 24 h, con frecuencia de 2 h a 15 h, en particular de 3 a 10 h.

**(Ver fórmula)**

Son solventes adecuados, básicamente, aquellos solventes orgánicos y mezclas de solventes en los cuales el feniluracilo I es lo suficientemente soluble a temperatura elevada; presenta, por ejemplo, una solubilidad de al menos 100 g/L a 50°C.

Así mismo, se prefieren solventes y mezclas de solventes cuyo punto de ebullición a presión atmosférica está en el rango que de 50 a 160°C.

Ejemplos de solventes adecuados son, en particular, los solventes orgánicos enunciados a continuación, llamados también en lo sucesivo solventes L1:

- Alcanoles de C1-C6, tales como metanol, etanol, propanol, n-butanol, isobutanol, terc-butanol, 1-pentanol o hexanol,

- Cetonas acíclicas que tienen de 3 a 8 átomos de carbono, tales como acetona, metiletil-cetona o 3-metilbutan-2ºna (isopropilmetil-cetona),

- Cetonas cíclicas que tienen de 5 a 8 átomos de carbono, tales como ciclohexanona o cicloheptanona,

- Hidrocarburos aromáticos y mezclas de hidrocarburos, y clorohidrocarburos aromáticos, en particular mono- y dialquil-C1-C3-bencenos tales como tolueno, xilenos, clorobenceno y diclorobencenos,

- Éteres dialquílicos-C1-C6, tales como éter dietílico, éter diisopropílico y éter metil-terc-butílico,

- Éteres alicíclicos de 5 o 6 miembros, tales como tetrahidrofurano (THF) o dioxano,

- Nitroalcanos que tienen 1 a 3 átomos de carbono, tales como nitrometano,

- Alquilonitrilos que tienen 2 a 6 átomos de carbono, tales como acetonitrilo, propionitrilo, isobutironitrilo y butironitrilo,

- Ésteres alquílicos-C1-C4 de ácidos carboxílicos alifáticos C1-C4, en particular ésteres alquílicos-C1-C4 de ácido acético, tales como acetato de etilo y acetato de butilo,

- N,N-dimetilamidas de ácidos carboxílicos alifáticos C1-C4, tales como dimetilformamida y dimetilacetamida, así como

- Mezclas de los solventes previamente nombrados. Son solventes orgánicos preferidos L1:

- alcanoles de C2-C4, tales como metanol, etanol, propanol, n-butanol, isobutanol y terc-butanol,

- cetonas acíclicas que tienen 3 a 6 átomos de carbono, tales como acetona, metiletil-cetona o 3-metilbutan-2-ona (isopropilmetil-cetona),

- monoalquil-C1-C3-bencenos... [Seguir leyendo]

1. Forma cristalina II de 2-cloro-5-[3,6-dihidro-3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluormetil)-1-(2H)-pirimidinil]-4-fluor-N-[[metil-(1metiletil)amino]sulfonil]-benzamida, en la que la porción de solvente en la red cristalina se encuentra por debajo de 10 % molar respecto de 2-Cloro-5-[3,6-dihidro-3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluormetil)-1-(2H)-pirimidinil]-4-fluor-N-[[metil-(1metiletil)amino]sulfonil]benzamida.

2. Forma cristalina II según la reivindicación 1, que en un difractograma de polvos por medio de rayos X a 25 °C y radiación Cu-K, muestra al menos dos de los siguientes reflejos indicados como valores 2: 6,3 ± 0,3°, 9,4 ± 0.3°, 10,9 ± 0,3°, 11,9 ± 0,3°, 12,6 ± 0,3°, 15,0 ± 0,3°, 15,8 ± 0,3°, 17,1 ± 0,3°, 20,0 ± 0.3°, 20,4 ± 0,3°, 24,7 ± 0,3°, 25,2 ± 0,3°, 26,2 ± 0,3°.

3. Forma cristalina II según la reivindicación 1 o 2, que tiene un pico de fusión en el rango de 170 a 200°C con un máximo de pico en el rango de 180 a 190°C.

4. Forma cristalina II según una de las reivindicaciones precedentes con un contenido de 2-cloro-5-[3,6-dihidro-3metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1-(2H)-pirimidinil]-4-fluor-N-[[metil-(1-metiletil)amino]sulfonil]benzamida de al menos 94 % en peso.

5. Método para preparar la forma cristalina II según una de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende:

i) suministrar una solución de 2-cloro-5-[3,6-dihidro-3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1-(2H)-pirimidinil]-4-fluor-N[[metil-(1-metiletil)-amino]sulfonil]benzamida en un solvente orgánico donde la concentración de agua no sobrepasa 10 % en peso, respecto del peso total de solvente,

ii) provocar una cristalización de 2-cloro-5-[3,6-dihidro-3-metil-2,6-dioxo-4-(trifluorometil)-1-(2H)-pirimidinil]-4-fluor-N[[metil-(1-metiletil)amino]sulfonil]benzamida por un lapso de tiempo de al menos 1h.

6. Método según la reivindicación 5, caracterizado porque el solvente orgánico se selecciona entre alcanoles-C1C6, cetonas acíclicas con 3 a 8 átomos de C, cetonas cíclicas con 5 a 8 átomos de C, mono-alquil-C1-C3-bencenos, clorobenceno, diclorobencenos, di-alquil-C1-C6-éteres, éteres alicíclicos de 5 o 6 miembros, nitroalcanos con 1 a 3 átomos de C, ésteres alquilo-C1-C4 de ácidos carboxílicos alifáticos de C1-C4, alquilonitrilos con 2 a 6 átomos de C, N,N-dimetilamidas de ácidos carboxílicos alifáticos de C1-C4 y sus mezclas.

7. Método según una de las reivindicaciones 5 o 6, en cuyo caso se provoca la cristalización por enfriamiento y/o concentración de la solución suministrada en el paso 1.

8. Método según una de las reivindicaciones 5 a 7, donde la cristalización se produce adicionando un solvente que reduce la solubilidad.

9. Método según una de las reivindicaciones 5 a 8, donde la cristalización se efectúa en presencia de cristales de siembra de la forma II.

10. Composiciones fitoprotectoras que contienen la forma cristalina II según una de las reivindicaciones 1 a 4 y auxiliares usuales para la formulación de composiciones.

11. Composiciones fitoprotectoras según la reivindicación 10 en forma de un concentrado acuoso de suspensión.

12. Composiciones fitoprotectoras según la reivindicación 10 en forma de un concentrado no acuoso de suspensión.

13. Método para el control de crecimiento indeseado de plantas, caracterizado porque se deja actuar la forma II según una de las reivindicaciones 1 a 4 sobre plantas, su biotopo y/o sobre semillas.