FENOTROPILO PARA LA PROFILAXIS Y EL TRATAMIENTO DE APOPLEJIA HEMORRÁGICA Y FASE AGUDA DE APOPLEJIA ISQUÉMICA.

El uso de N-carbomoil-metil-4-fenil-2-pirrolidón para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y el tratamiento de la apoplejía hemorrágica y la fase aguda de apoplejía isquémica

Fenotropilo para la profilaxis y el tratamiento de apoplejía hemorrágica y fase aguda de apoplejía isquémica Campo de la invención La presente invención se define en las reivindicaciones y se refiere al campo de la medicina, en particular a farmacología y se refiere a preparaciones medicinales que presentan acción compleja, multicomponente en el estado funcional del sistema nervioso central (SNC) y vasos cerebrales. Técnica anterior Un amplio intervalo de agentes medicinales neurotróficos y cerebrovasculares que se refieren a diversos grupos farmacéuticos, que se usan en terapia compleja de patologías del SNC en enfermedades cerebrovasculares entre las que asumen un papel central apoplejías de diversas etiologías. En este intervalo, cada preparación de diferente dirección farmacológica, que está incluida en un complejo terapéutico, está tomando resueltamente como objetivo eliminar específicamente la intensidad de algún que otro síntoma en complejos sintomáticos de síndromes psiconeurológicos y enfermedades psiconeurológicas. Polipragmasia tiene un número de limitaciones significativas asociadas tanto con la complejidad de hacer esquemas de dosis racional y esquemas de uso simultáneo de muchos agentes medicinales como con pronosticar sus eficiencias y tolerancias así como la posible sinergia de efectos secundarios. Campo de la invención La invención se define en las reivindicaciones. ES 2 365 426 T3 El objetivo de la presente invención es desarrollar un agente medicinal universal, desde el punto de vista de la neuropsicofarmacología. Si este objetivo se logra, será posible conseguir un efecto técnico consistente en la capacidad del agente medicinal de tener, en monoterapia, un efecto complejo sobre el estado funcional del SNC y los vasos sanguíneos en las enfermedades neurocerebrales y cerebrovasculares y de poseer propiedades terapéuticas y profilácticas que prevengan el desarrollo patológico de enfermedades del SNC. El efecto técnico anterior puede lograrse por el uso de N-carbomoil-metil-4-fenil-2-pirrolidón (Fenotropilo) como un agente que presenta actividad neurotrófica-neuromoduladora, cerebrovascular y anti-apoplejía, que se conoce como un agente antihipertensivo y anti-isquémico (en enfermedad cardiaca isquémica (IHD)) (Certificado de Inventor de la URSS N.º 797219, A61K 21/40, 3C07D 207/26; Patente RF N.º 2183117, C1, A61K 31/40; Patente Euroasiática N.º 002380, B1, A61K 31/4015); un agente y una composición farmacéutica que presenta actividad composición que muestran la actividad nootrópica (Patente RF N.º 2050851, C1, A61K 31/40; Patente RF N.º 2240783, C1, A61K 9/20, 31/40, A61P 25/28); y como un agente que presenta actividad antidepresiva (Patente RF N.º 2232578, C1, A61K 31/41, 52, A61P 25/24). Los efectos de este agente sobre una patología cerebrovascular aguda no se han descrito. Se propone usar Ncarbomoil-metil-4-fenil-2-pirrolidón (Fenotropilo) como un neuromodulador neurotrófico, cerebrovascular y como un agente anti-apoplejía, que tiene un número de ventajas comparado con el uso de agentes relacionados con diversos grupos farmacológicos, a saber: eficiencia multicomponente pronunciada; simplicidad de la dosis y uso en cualquier forma medicinal; toxicidad relativamente baja (DL30 = 800 mg/Kg); falta de efectos adversos pronunciados; en el curso del consumo no se desarrolla ninguna adicción, dependencia o tolerancia, el agente no se metaboliza en el organismo y sale de él en forma no cambiada. Como el modelo para evaluar los efectos propuestos de Fenotropilo se ha elegido la forma más grave y más ampliamente dispersa de la patología cerebrovascular -apoplejía-, terapia para la que la terapia no ha obtenido resultados significativos hasta ahora. En los países desarrollados las enfermedades vasculares cerebrales ocupan la tercera posición en las causas de muerte y conducen más frecuentemente a invalidez que las otras. La pérdida de grandes cantidades de población sana requiere los gastos económicos más grandes comparada con la mayoría de las otras enfermedades (véase: Ye.I. Gusev, V.I. Skvortsova y cols., 2003; N.V. Vereschagin, N.V. Varakin, 2001; T.R. Harrison y cols., 1997). Existen dos direcciones principales en el curso de la apoplejía: trombolisis, neuromodulación y neuroprotección. La eficiencia de trombolisis se demuestra por un pluralidad de estudios clínicos; en el momento actual se está buscando activamente hasta que punto están implicados agentes medicinales. Los estudios se han llevado a cabo de acuerdo con el Manual en estudio experimental (preclínico) de nuevas sustancias farmacológicas provistas por el Ministerio de Sanidad de RF en el 2000. Los hallazgos de los estudios se han procesado estadísticamente. Se han calculado los valores promedio y las desviaciones estándar para cada grupo. La exactitud estadística de diferencias 2 entre los grupos experimentales y los grupos control se han evaluado con el uso de la prueba t de Student, la prueba de porcentajes cuadrados y la prueba de Mann-Whitney. Se han considerado diferencias como seguras a p < 0,05 (véase: V.P. Borovkov, 2001; S. Glanz, 1999). Ejemplo 1. Estudio de acción anti-apoplejía de Fenotropilo con un modelo de apoplejía hemorrágica (hematoma postraumático intracerebral). Se han llevado a cabo experimentos en ratas macho exogámicas blancas que tienen pesos desde 200 hasta 250 g. Las ratas se han mantenido en condiciones de vivero con acceso libre a comidas y agua, sometidas al cambio natural de días y noches. Para el propósito de generar apoplejía hemorrágica (HS) en ratas narcotizadas con hidrato de cloral (400 mg/Kg) se llevó a cabo craneotomía estereotáxica y después se destruyó tejido cerebral en el área de la cápsula interna con un cuchillo y se inyectó sangre (0,02 a 0,03 ml) bajo una lengua de rata en el lugar de la destrucción. Así, se generó apoplejía bilateral autohemorrágica local en la zona del área de la cápsula interna (diámetro 2 mm, profundidad 3 mm) sin dañar las formaciones cerebrales situadas encima y el neocórtex. Animales operados falsamente y animales con HS a los que se suministró una solución salina se usaron como los animales control. Se realizó administración intragástrica de Fenotropilo a una dosis de 100 mg/Kg con el uso de un tubo especial en 5 horas después de la operación y después diariamente durante 7 días en el mismo momento del día ± 3 minutos. Durante e inmediatamente después de la operación murió el 40% de las ratas. Las ratas sobrevivientes en las primeras horas después de HS se observaron durante 14 días. La influencia de Fenotropilo se evaluó con respecto a la supervivencia de los animales, con respecto al nivel de déficit neurológico sobre la escala de índice de apoplejía de McGrow en la modificación de I.V. Gannushkina (1977) y en el ensayo Rotarod, con respecto al mantenimiento del tono muscular en la prueba de resistir sobre una barra horizontal, con respecto al comportamiento en orientación y exploración en la prueba de campo abierto. El estudio de las funciones cognitivas se llevó a cabo en una unidad estándar para reflejos condicionados de evitación pasiva (CRPA). Se llevó a cabo una prueba de repetición de los CRPA (de mantenimiento de un rastro de memoria) a 24 horas después del entrenamiento así como en los días tercero, séptimo y decimocuarto después de la operación. El tiempo latente de la primera entrada en una cámara oscura se registró cuando se evaluó el mantenimiento de reflejo de cavar. En el primer día después de la operación neurológica se encontraron anormalidades (del 90% al 100%) sobre la base de solución salina prácticamente en todos los animales con HS, que se manifiesta como fofez, lentitud de movimientos, debilidad de extremidades, mientras que tales trastornos se observaron en el 30% al 40% de las ratas operadas falsamente (véase Tabla 1). En los casos de HS sobre la base de Fenotropilo se observó déficit neurológico en el 40% al 50% de los animales y no fue prácticamente diferente del grupo de las ratas falsamente operadas. Los trastornos neurológicos manifestados como controlar movimientos en un círculo y parálisis de miembros estuvieron ausentes en animales con apoplejía, que recibieron Fenotropilo y en el grupo con HS + solución salina se observaron trastornos neurológicos en el 40%, 30% y 30% de los animales, respectivamente. Así, en el periodo agudo de HS Fenotropilo manifiesta actividad neurotrópica y cerebrovascular patente y reduce los trastornos de estatus neurológico. El registro de tono muscular en ratas con HS mostró que en el tercer día después de la apoplejía se observó debilitamiento de tono muscular, en un promedio del 40% al 50% de los animales y en los días setenta y cuarenta - en 38% al 36% de los animales (véase Tabla 2). En ratas que recibieron Fenotropilo se observó debilitamiento... [Seguir leyendo]

1. El uso de N-carbomoil-metil-4-fenil-2-pirrolidón para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y el tratamiento de la apoplejía hemorrágica y la fase aguda de apoplejía isquémica. 2. N-carbomoil-metil-4-fenil-2-pirrolidón para su uso en la profilaxis y tratamiento de la apoplejía hemorrágica y la fase aguda de apoplejía isquémica. 16