Un compuesto de Formula 1: **Fórmula** en la que R se selecciona del grupo que consiste en alquilos C1-C3 y alilo y sales farmaceuticamente aceptables del mismo

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Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos moduladores de neurotransmisión de dopamina y más específicamente a nuevas fenilpiperidinas disustituidas y a su uso.

Antecedentes de la invención

La dopamina es un neurotransmisor en el cerebro. Desde este descubrimiento, hecho en los años 50, la función de la dopamina en el cerebro se ha explorado profundamente. Hasta la fecha, está bien establecido que la dopamina es esencial en diversos aspectos de la función cerebral incluyendo funciones motoras, cognitivas, sensoriales, emocionales y autónomas (por ejemplo, regulación del apetito, temperatura corporal, sueño). Así, la modulación de la función dopaminérgica puede ser beneficiosa en el tratamiento de una amplia variedad de trastornos que afectan a las funciones cerebrales. De hecho, comúnmente se usan fármacos que actúan, directa o indirectamente, en los receptores de la dopamina centrales en el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos, por ejemplo, enfermedad de Parkinson y esquizofrenia. Sin embargo, los compuestos farmacéuticos dopaminérgicos disponibles en la actualidad pueden tener efectos secundarios graves. Por ejemplo, se conocen antagonistas de la dopamina para inducir tanto efectos secundarios motores (efectos secundarios extrapiramidales, EPS) como mentales (por ejemplo, anhedonia, disforia y deficiencia del conocimiento y se conocen agonistas dopaminérgicos para inducir discinesias y psicosis (Goodman and Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics, 9ª Ed./McGraw-Hill, USA. Capítulo 18, pág. 407 -416, Capítulo 22, pág. 509-512, pág. 515-516).

Una propuesta adoptada por muchos investigadores para mejorar la eficacia y reducir los efectos secundarios de los compuestos farmacéuticos dopaminérgicos es desarrollar ligandos de receptores de dopamina nuevos con selectividad en subtipos de receptores de dopamina específicos o con selectividad regional. Otra clase más de compuestos que actúa a través de los sistemas de la dopamina del cerebro son estabilizantes dopaminérgicos, que han demostrado ser útiles en el tratamiento de trastornos tanto neurológicos como psiquiátricos (A. Ekesbo, Tesis doctoral, Uppsala University, Suecia: Functional consequences of dopaminargic degeneration: clinical and experimental studies using a novel stabilizer of dopaminargic systems: Ekesbo et al, (-)-OSU6162 inhibe las discinesias inducidas por levodopa en un modelo de mono de la enfermedad de Parkinson, Neuroreport, 8, 2.567,1.997; Tedroff et al. Mejora de larga duración en la función motora siguiendo a (-)-OSU6162 en un paciente con enfermedad de Huntington. Neurology, 22; 53: 1.605-6, 1.999; Gefvert O. et al, (-)-OSU6162 induce un comienzo rápido de efecto antipsicótico después de una sola dosis. Un estudio piloto controlado con placebo de doble ciego. Sociedad Escandinava de Psicofarmacología, 41ª Sesión Anual, Copenhagen Denmark Nordic Journal of Psychiatry 54/2 93-94, Abril 2.000; Carlsson et al, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 41, 237, 2.001; Carlsson et al. Current Medicinal Chemistry, 11, 267, 2.004).

Otro compuesto dopaminérgico, que se ha referido como estabilizante del sistema dopamina-serotonina, así como un agonista de los receptores D2 DA parcial, es el compuesto antipsicótico lanzado recientemente aripiprazol (Burris et al, Pharm. Exp. Ther, vol. 302, 381, 2.002). Además, los compuestos referidos como estabilizadores dopaminérgicos se han descrito en las patentes internacionales WO 01/46145, WO 01/46146, Pettersson et al. El desarrollo de ACR16. Una nueva clase de estabilizantes dopaminérgicos. Society for Neuroscience 32ª Sesión Anual, Resumen 2.002, vol. 28 parte 1 1.028, Orlando USA 2.002 y Nyberg et al Efficacy and tolerability of the new dopamina stabiliser ACR16 a randomised placebo-controlled add-on study in patients with schizophrenia 12th BIENNIAL WINTER WORKSHOP ON SCHIZOPHRENIA, 7-13 de febrero de 2.004, Davos, Suiza.

Los típicos efectos farmacológicos que son característicos para estabilizantes dopaminérgicos como se describe en las patentes internacionales WO 01/46145, WO 01/46146 y Pettersson et al. 2.002 se pueden resumir como: 1) Recambio aumentado de dopamina en las áreas terminales de las proyecciones dopaminérgicas ascendentes del cerebro del mamífero; 2) Sin efectos en el comportamiento o sólo débiles en ratas sin tratar de otro modo e 3) Inhibición de efectos en el comportamiento inducidos por compuestos psicoestimulantes o psicotrópicos en la rata. En la presente invención esto se refiere como un perfil estabilizante dopaminérgico.

Se sabe que ciertos compuestos farmacéuticamente activos que se usan en el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos (especialmente compuestos antipsicóticos y antidepresivos) pueden tener efectos indeseables en esos canales de potasio cardíacos que están implicados en la repolarización eléctrica de células

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cardíacas, referidas comúnmente como canales hERG (canal de potasio dependiente del voltaje codificado por genes relacionados con ether-a-go-go humano) o canales Ikr (corriente de potasio rectificadora retardada de activación rápida). Los fármacos que bloquean estos canales pueden inducir arritmia ventricular (Torsade de Pointes, TdP), conduciendo a la muerte repentina en individuos sanos de otro modo. Se ven indicios de que un fármaco podría tener efectos no deseados en la repolarización cardíaca por prolongación del intervalo QT del electrocardiograma, que se considera que es un marcador de sustitución para riesgo de TdP. Se ha retirado del mercado una serie de fármacos debido a efectos secundarios inaceptables relacionados con arritmia cardíaca (J. Cardiovasc. Electrophysiol. 15, 475, 2.004.; Eur. J. Pharm., 450, 37, 2.002.; Cardiovascular Research, 58, 32, 2.003).

Esta invención se refiere al campo de tratamiento de mamíferos que padecen trastornos del SNC en que los síntomas pueden verse afectados por funciones dopaminérgicas, en el caso de que el tratamiento comprenda la administración a dicho mamífero de una cantidad de un nuevo tipo de compuesto, con un perfil estabilizador dopaminérgico. Además, los compuestos indican baja afinidad a los canales de potasio cardíacos, reduciendo el riesgo de efectos secundarios cardíacos graves.

Descripción de la Técnica Anterior

Se han descrito previamente compuestos que pertenecen a la clase de 4-(fenil)-N-alquil-piperidinas sustituidas. Entre estos compuestos, algunos son inactivos en el SNC, algunos indican perfiles farmacológicos serotonérgicos o serotonérgicos/dopaminérgicos mixtos mientras que algunos son agonistas o antagonistas de receptores de la dopamina completos o parciales con alta afinidad para los receptores de la dopamina.

Se conoce una serie de derivados de 4-fenilpiperidina. La patente europea EP0369887 describe 4-(metatrifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridinas sustituidas para tratamiento de la ansiedad. La patente internacional WO 00/03713 describe un método para el tratamiento de la esquizofrenia y otras disfunciones del sistema de la dopamina mediante el uso de 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridinas sustituidas.

Glennon et al. (patente de EE.UU. 6.057.371) reivindican un método para tratar trastorno del SNC asociado a los receptores sigma, que comprende la administración de arilaminas, incluyendo arilpiperidinas, que están o no sustituidas o monosustituidas en el anillo arílico. Los compuestos presentan una alta afinidad de unión con respecto al receptor sigma. La patente internacional WO 91/095954 indica que se desea que la terminología "alta afinidad" signifique un compuesto que presente un IC50 menor que 100 nM en el ensayo contra 3H-DTG descrito en Weber et al. Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 83: 8.784-8.788). Específicamente, la patente internacional WO 91/095954 describe composiciones que se refieren a "el descubrimiento de que ciertas fenilalquil-amina, aminotetralina, piperazina, piperidina y derivados relacionados con alta unión al receptor sigma e inesperadamente baja unión para los receptores PCP y DA" (véase la pág. 11, líneas 33-36).

Tanto la patente internacional WO 91/095954 como la patente internacional WO 93/00313 requieren que los compuestos tengan una alta afinidad de unión al receptor sigma y no describen que los compuestos sean farmacológicamente activos en ausencia de afinidad por el receptor sigma. Además, los estudios clínicos que investigan las propiedades de los ligandos del receptor sigma en pacientes esquizofrénicos no han generado pruebas... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula 1:

**(Ver fórmula)**

en la que R se selecciona del grupo que consiste en alquilos C1-C3 y alilo y sales farmacéuticamente aceptables del 5 mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R se selecciona del grupo que consiste en n-propilo y etilo.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, que es 1-etil-4-[3-fluoro-5-(metilsulfonil)fenil]piperidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

4. Un compuesto según la reivindicación 1, que es sal de cloruro ácido de 1-etil-4-[3-fluoro-510 (metilsulfonil)fenil]piperidina.

5. Un compuesto según la reivindicación 1, que es 4-[3-fluoro-5-(metilsulfonil)fenil]-1-propilpiperidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

6. Un compuesto según la reivindicación 1, que es sal de cloruro ácido de 4-[3-fluoro-5-(metilsulfonil)fenil]-1propilpiperidina.

15 7. Un compuesto según la reivindicación 1, que es 1-alil-4-[3-fluoro-5-(metilsulfonil)fenil]piperidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 y uno o más portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

9. Una composición farmacéutica según la reivindicación 8, para tratamiento de un trastorno del sistema nervioso 20 central.

10. Una composición farmacéutica según la reivindicación 8, para tratamiento de trastornos del movimiento seleccionados del grupo que consiste en enfermedad de Parkinson, Parkinsonismo, discinesias (incluyendo discinesias inducidas por L-DOPA), distonias, tics, temblor y enfermedad de Huntington.

11. Una composición farmacéutica según la reivindicación 8, para tratamiento de una enfermedad seleccionada del 25 grupo que consiste en psicosis iatrogénica y no iatrogénica y alucinosis.

12. Una composición farmacéutica según la reivindicación 8, para tratamiento de una afección seleccionada del grupo que consiste en esquizofrenia y trastornos esquizofreniformes y trastorno bipolar.

13. Una composición farmacéutica según la reivindicación 8, para tratamiento de una afección seleccionada del grupo que consiste en trastornos del humor y por ansiedad, depresión y trastorno obsesivo compulsivo.

30 14. Una composición farmacéutica según la reivindicación 8, para tratamiento de trastornos del neurodesarrollo seleccionados del grupo que consiste en trastornos del espectro autista, ADHD, Parálisis Cerebral, síndrome de Gilles de la Tourette y trastornos neurodegenerativos seleccionados del grupo que consiste en demencia y trastorno del conocimiento relacionado con la edad.

15. Una composición farmacéutica según la reivindicación 8, para tratamiento de una afección seleccionada del grupo que consiste en trastornos del sueño, trastornos sexuales, trastornos de la alimentación, obesidad y dolores de cabeza y otros dolores en enfermedades caracterizadas por tono muscular aumentado.

16. Una composición farmacéutica según la reivindicación 8, para mejorar las funciones motoras, funciones cognitivas y trastornos emocionales relacionados y después de lesión cerebral inducida por causas traumáticas, inflamatorias, infecciosas, neoplásicas, vasculares, hipóxicas o metabólicas o lesión cerebral inducida por reacciones tóxicas para sustancias químicas exógenas, en las que las sustancias químicas exógenas se seleccionan del grupo

5 que consiste en sustancias de abuso, compuestos farmacéuticos, toxinas medioambientales.

17. Una composición farmacéutica según la reivindicación 8, para tratamiento de un trastorno relacionado con abuso de sustancias.

18. Una composición farmacéutica según la reivindicación 8, para tratamiento de enfermedad de Alzheimer o trastornos por demencia relacionados.

10 19. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, para uso como medicamento.