La presente invención se relaciona con el uso de lauril galato,

o un derivado del mismo, en la elaboración de una composición farmacéutica antiviral para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades provocadas por la infección causada por el virus de la peste porcina africana (VPPA)

Empleo de lauril galato en la prevención y tratamiento de infecciones causadas por el virus de la peste porcina africana (VPPA).

Campo de la invención

La presente invención se relaciona con el empleo del lauril galato (LG) como agente terapéutico, en particular, como agente antiviral en la prevención y tratamiento de las infecciones causadas por el virus de la peste porcina africana (VPPA).

Antecedentes de la invención

El virus de la peste porcina africana (VPPA) es un virus de gran tamaño con morfología icosaédrica que causa una grave enfermedad en cerdos tanto domésticos como salvajes. Morfológicamente, el virus es muy similar a los iridovirus que infectan a vertebrados, e inicialmente fue considerado como un miembro de dicha familia. Sin embargo, su estructura genómica, así como otras características bioquímicas son similares a las de los poxvirus. Recientemente, el VPPA ha sido clasificado en una nueva familia denominada Asfarviridae de la que es el único miembro.

El VPPA es un importante patógeno porcino que puede transmitirse por contacto o mediante picaduras de artrópodos del género Ornithodoros. El periodo de incubación está comprendido entre 5 y 15 días. La enfermedad aguda causada por este virus se caracteriza por fiebre alta, hemorragias en el sistema retículoendotelial y una alta tasa de mortalidad. Desde su descubrimiento en 1921 en el Este de África, la enfermedad se ha extendido a Europa y al hemisferio occidental, y de forma importante a España, causando la muerte de varios cientos de miles de cerdos domésticos. No existe vacuna ni tratamiento específico contra la peste porcina africana (PPA). La única estrategia eficaz para el control de la enfermedad se basa en el diagnóstico rápido y sensible en el foco de infección, seguido del sacrificio de la totalidad de la población porcina del establecimiento, y de su aislamiento y desinfección para asegurar la desaparición tanto del patógeno como de los posibles agentes transmisores de la enfermedad, fundamentalmente garrapatas.

Por otra parte, los derivados de ácido gálico (ácido 3,4,5-trihidroxibenzoico) han sido extensamente estudiados, no solo por sus propiedades antioxidantes sino también porque los taninos, compuestos que se encuentran en gran variedad de plantas utilizadas como alimentos, así como en el vino y en el té, han suscitado un gran interés científico, especialmente en zonas donde el consumo de estos alimentos es elevado.

Se ha descrito el empleo de algunos ésteres del ácido gálico, e.g. propil, octil o lauril galato, debido a sus propiedades antioxidantes, como aditivos alimentarios para evitar el enranciamiento de grasas en salsas, quesos fundidos, pastelería, etc.

Asimismo, se ha descrito el empleo de algunos ésteres de ácido gálico como agentes antivirales así como agentes inhibidores de la proliferación de líneas celulares tumorales. En este sentido, se ha descrito el empleo del etil galato y del propil galato como agente antiviral frente a adenovirus, herpesvirus simplex tipo 1 (HSV-1), virus influenza, virus de la estomatitis vesicular (VSV), poliovirus, virus de la rabia, virus de la hepatitis C (HCV), virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (HIV-1) y citomegalovirus (CMV); así como el empleo del octil galato como agente antiviral frente a virus influenza, VSV, poliovirus, HIV-1 y CMV, entre otros. Sin embargo, no se ha descrito el empleo de ningún éster del ácido gálico como agente antiviral frente al VPPA.

El lauril galato (LG), también conocido como dodecil galato, es el éster de dodecanol y ácido gálico y se utiliza ampliamente como aditivo alimentario con el código E312, como antioxidante y como conservante; no obstante, también se ha descrito su empleo para inhibir la proliferación de líneas celulares tumorales [Serrano et al., Arch. Biochem. Biophys. 1998, 350, 49-54] y para inducir apoptosis cellular [Roy et al., Arch. Biochem. Biophys., 2000, 383, 206-214], así como su empleo como agente antiviral general frente adenovirus, HSV-1, HIV-1, virus de la rabia y frente al virus de la leucemia de células T humanas tipo 1 (HTLV-1) [JP 2006306836; Chavez, JH et al., Veterinary Microbiology (2006), 116 (1-3), 53-59; Savi, LA et al., Arzneimittel Forschung (2005), 55 (1), 66-75; Nakashima, H et al. Antiviral Research (1992), 18 (1), 91-103].

A la vista de lo anterior, sigue existiendo la necesidad de proporcionar compuestos útiles como agentes antivirales potencialmente útiles en la prevención y/o tratamiento de infecciones causadas por el VPPA. Ventajosamente, dichos compuestos antivirales deberían ser eficaces y no deberían provocar efectos secundarios indeseables.

Compendio de la invención

Los inventores de la presente invención han encontrado que el lauril galato (LG) reduce significativamente la producción viral en modelos celulares inoculados con el VPPA. Los resultados se pueden extrapolar con fines terapéuticos o profilácticos en la población animal de riesgo. Dado que se trata de un compuesto con un perfil de toxicidad muy bajo, su uso como agente antiviral resulta muy adecuado y no requiere de ensayos clínicos complejos como ocurre con otros agentes antivirales.

Este nuevo uso terapéutico del LG se basa en el resultado de unas investigaciones llevadas a cabo por los inventores sobre modelos de cultivos de células Vero que permiten el crecimiento del virus VPPA, en donde se puso de manifiesto, por una parte, que la viabilidad de células Vero se mantenía en presencia de LG hasta una concentración de aproximadamente 60 μM (Ejemplo 1), y, por otra parte, que el LG reducía, de forma eficaz, la producción de diferentes aislados del VPPA tanto en células Vero (Ejemplo 2) como en macrófagos de cerdo (Ejemplo 3), impidiendo de este modo la infección productiva de dichas células y, por tanto, la diseminación de la infección causada por el VPPA.

Por tanto, en un aspecto, la invención se relaciona con el empleo del LG, o de un derivado del mismo, en la elaboración de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de enfermedades provocadas por la infección causada por el VPPA.

En otro aspecto, la invención se relaciona con el LG, o un derivado del mismo, para el tratamiento y/o prevención de enfermedades provocadas por la infección causada por el VPPA.

En otro aspecto, la invención se relaciona con un método para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad provocada por la infección causada por el VPPA en un sujeto, que comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de LG o de un derivado del mismo.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1A es una gráfica que muestra el efecto provocado por el LG en la viabilidad celular de diferentes cultivos celulares: (medbullet) células Vero; (Δ) Sw Mac (macrófagos alveolares porcinos); y en cultivos de células BHK () [Ejemplo 1]. La Figura 1B es una gráfica que pone de manifiesto que un cultivo de células Vero, incubado durante 48 horas en presencia de LG 10 μM y liberado del mismo, se comporta de forma semejante a un cultivo control de células Vero en cuanto a proliferación celular.

La Figura 2 es una gráfica que muestra el efecto de concentraciones crecientes de LG sobre la producción viral en cultivos de células Vero infectados con un VPPA adaptado a dicha línea celular.

La Figura 3 es una gráfica que muestra el rendimiento en la producción de distintos aislados de campo de VPPA (Mozam'86, E70 y Uganda) en cultivos de macrófagos de cerdo en función de la cantidad de LG administrado a dichos cultivos.

Descripción detallada de la invención

En un aspecto, la invención se relaciona con el empleo del lauril galato (LG), o de un derivado del mismo, en la elaboración de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de enfermedades provocadas por la infección causada por el virus de la peste porcina africana (VPPA).

El LG es un compuesto conocido que se puede obtener sintéticamente mediante reacción de esterificación directa del ácido gálico con lauril alcohol (dodecanol) [J. Am. Chem. Soc., 1947, 69, 2003-2005]. No obstante, también se encuentra disponible comercialmente.

Tal como aquí se utiliza, el...

1. Uso de lauril galato o de un derivado del mismo en la elaboración de una composición farmacéutica antiviral para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades provocadas por la infección causada por el virus de la peste porcina africana (VPPA).

2. Uso según la reivindicación 1, en donde dicha composición farmacéutica es una composición para su administración por vía oral, subcutánea, intraperitoneal o intravenosa.

3. Uso según la reivindicación 1, en donde dicha composición farmacéutica es administrada en combinación con un fármaco antiviral.

4. Uso según la reivindicación 3, en donde dicho fármaco antiviral se administra en forma de una composición separada para su administración simultánea o secuencial a la de la composición farmacéutica que comprende lauril galato, o un derivado del mismo, según la reivindicación 1.

5. Lauril galato para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades provocadas por la infección causada por el virus de la peste porcina africana (VPPA).