DERIVADOS DE LIGUSTILIDE PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL.

Una composición farmacéutica o dietética que comprende ligustilide para su uso en un método de tratamiento o profilaxis para la depresión,

trastornos de ansiedad generalizada, disforia, comportamiento obsesivo-compulsivo y trastornos del estado de ánimo

La presente invención se refiere al uso de ligustilide en el método de tratamiento de ciertos trastornos relacionados con la neurotransmisión deficiente, así como a las composiciones farmacéuticas y dietéticas que contienen dicho compuesto y a sus usos. 5

Es bien sabido que la neurotransmisión deficiente, por ejemplo, niveles bajos de neurotransmisores, está relacionada con enfermedades mentales, tales como depresión y trastornos de ansiedad generalizada (TAG), y con una mayor sensibilidad al estrés.

Los documentos JP 05 155768 (Kao Corp.) y Bjeldanes et al. 1978 J. Food Sci. 43(1):143 muestran que la 3-n-butilftalida puede inducir el sueño. 10

El documento JP 05-247022 de Naito Takashi et al. (Tsumura & Co) muestra que varios compuestos, incluido ligustilide, pueden mejorar la función cerebral en pacientes con la enfermedad de Alzheimer.

Los compuestos que aumentan los niveles de neurotransmisores en el cerebro y aumentan de este modo su transmisión, muestran por lo tanto propiedades antidepresivas, así como efectos beneficiosos en otros tipos de trastornos mentales (“Neurotransmitters, drugs and brain function” R.A. Webster (ed.), John Wiley & Sons, Nueva York, 15 2001, págs. 187-211, 289-452, 477-498). Los principales neurotransmisores son serotonina, dopamina, noradrenalina (= norepinefrina), acetilcolina, glutamato, ácido gamma-aminobutírico, así como neuropéptidos. El aumento en la neurotransmisión se consigue mediante el aumento en la concentración del neurotransmisor en la hendidura sináptica, lo que permite por consiguiente que este se encuentre disponible para una neurotransmisión mayor o prolongada, mediante la inhibición de la recaptación en la terminación nerviosa presináptica, o bien mediante la prevención del 20 catabolismo del neurotransmisor inhibiendo enzimas degradantes tales como las monoaminooxidasas A y B.

Los antidepresivos tricíclicos (ATC) tales como imipramina, amitriptilina y clomipramina, por ejemplo, inhiben la recaptación de la serotonina y la noradrenalina. Se considera que se encuentran entre los antidepresivos más eficaces disponibles, pero presentan una serie de desventajas debido a que interaccionan con varios receptores del cerebro, por ejemplo, con los receptores colinérgicos. Cabe destacar que los ATC no son seguros cuando se toma una sobredosis, 25 ya que frecuentemente muestran una cardiotoxicidad pronunciada.

Otro tipo de fármacos antidepresivos son los llamados ISRS (inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina), que incluyen fluoxetina, paroxetina, sertralina, citalopram, fluvoxamina, los cuales bloquean el transportador de la serotonina (SERT), un transportador del neurotransmisor dependiente de cloruro sódico de gran afinidad que finaliza la neurotransmisión serotonérgica mediante la recaptación de serotonina. Se ha demostrado que son igualmente eficaces 30 en el tratamiento de la depresión y la ansiedad, y habitualmente se toleran mejor que los ATC. Habitualmente, estos fármacos se empiezan a tomar en dosis bajas y se puede aumentar la dosis hasta alcanzar un nivel terapéutico. Un efecto secundario habitual son las náuseas. Otros posibles efectos secundarios incluyen pérdida de apetito, boca seca, sudoración, infección, estreñimiento, bostezos, temblores, insomnio y disfunción sexual.

Además, los compuestos que previenen el catabolismo de los neurotransmisores, más ampliamente mediante la 35 inhibición de las monoaminooxidasas (MAO) A y B, muestran efectos antidepresivos. Las MAO catalizan la oxidación de los neurotransmisores que contienen un grupo amino, tales como serotonina, noradrenalina y dopamina.

Además, los moduladores de la neurotransmisión ejercen efectos pleiotrópicos en las funciones mentales y cognitivas. Estas funciones difieren claramente de aquellos efectos descritos para los constituyentes alimenticios/vegetales con función antioxidante, los cuales ejercen un efecto neuroprotector mediante la reducción del estrés oxidativo. 40

Además, los pacientes suelen sufrir como una comorbosidad con la depresión o bien de por sí el trastorno de ansiedad generalizada (TAG). El TAG es una afección ansiosa muy frecuente y es una enfermedad crónica en la atención primaria (aproximadamente el 10% de los pacientes) (Wittchen et al. 2005. European Neuropsychopharm. 15:357-376). Los pacientes se presentan ellos mismos a su médico de atención primaria con múltiples síntomas físicos. El TAG se caracteriza por una tensión crónica y por una preocupación y tensión ansiosas (> 6 meses), las cuales son 45 incontrolables e incapacitantes, y vienen acompañadas por un trastorno de hipervigilancia característico (que incluye inquietud, tensión muscular y problemas de sueño). Si no se trata, el TAG sigue un curso fluctuante crónico y tiende a volverse más grave con la edad. Los pacientes con TAG sufren depresión subsindrómica y contribuyen a la carga económica global directa e indirecta de la salud más elevada de todos los trastornos de ansiedad y depresión. A pesar de la elevada incidencia del TAG, pocos enfermos son diagnosticados, se les prescribe medicación o son derivados al 50 psiquiatra, se necesitan herramientas de diagnóstico simple para facilitar el reconocimiento del paciente y su evaluación. Aparte de diagnósticos específicos, los médicos requieren tratamientos eficaces para los síntomas del TAG. Los ISRS, tales como paroxetina, son eficaces para el tratamiento del TAG [Stocchi et al. 2003 J. Clin. Psych. 63(3):250-258]. Algunos artículos de revisión sistemáticos y ensayos clínicos aleatorizados (RCT, por sus siglas en inglés) controladas por placebo también indican que algunos ISRS (escitalopram, paroxetina y sertralina), el ISRN (inhibidor selectivo de la 55 recaptación de norepinefrina) venlafaxina, algunas benzodiazepinas (alprazolam y diazepam), la imipramina tricíclica y el agonista parcial de 5-HT1A buspirona son todos ellos eficaces para tratamientos graves. En general, el efecto del

tratamiento suele ser moderado y los síntomas reaparecen cuando el periodo de tratamiento se interrumpe. Por lo tanto, un tratamiento continuo a largo plazo o la prevención con compuestos que tienen menos efectos secundarios, como los ISRS, y que pueden tomarse durante periodos de tiempo largos puede ser favorable frente a un tratamiento con fármacos.

Se necesitan compuestos para el tratamiento o la prevención de enfermedades y/o trastornos mentales que no 5 muestren los efectos secundarios negativos de los antidepresivos conocidos. Muchos pacientes están interesados en terapias alternativas que puedan minimizar los efectos secundarios asociados con las dosis elevadas de los fármacos y que puedan proporcionar beneficios clínicos adicionales. La depresión grave es una enfermedad recurrente de larga duración, cuyo diagnóstico suele ser erróneo. Además, muchos pacientes sufren depresión leve o de gravedad moderada. Por consiguiente, existe un interés creciente en el desarrollo de compuestos, así como composiciones 10 farmacéuticas y/o dietéticas, que se puedan utilizar para tratar enfermedades/trastornos mentales o para prevenir el desarrollo de enfermedades/trastornos mentales, tales como depresión y distimia en pacientes de riesgo, y para estabilizar el estado de ánimo.

Es sabido que un estado de ánimo desequilibrado se relaciona con una neurotransmisión deficiente, es decir, reducida, y que esto también conlleva una mayor sensibilidad al estrés. 15

De este modo, el estado de ánimo está influenciado por la biosíntesis de neurotransmisores, el procesamiento de neurotransmisores, el almacenamiento de neurotransmisores, la liberación de neurotransmisores, la recaptación de neurotransmisores y la unión del neurotransmisor al receptor, especialmente cuando el neurotransmisor es la serotonina. Un estado de ánimo desequilibrado se puede manifestar de por sí en animales, incluidos los humanos, en forma de tensión, tristeza, infelicidad/descontento, irritabilidad y disforia, y/o como una alteración en el comportamiento, 20 las emociones y los procesos cognitivos.

Así pues, se necesitan también compuestos que armonicen o normalicen el estado de animo y que permitan conseguir un equilibrio emocional para poder hacer frente al estrés de la vida cotidiana y para mantener el rendimiento físico y psicológico.

Los trastornos del estado de ánimo y el estrés ocupacional también pueden provocar trastornos del sueño consecutivos 25 (insomnio), retraso del comienzo del sueño y una baja calidad del sueño, así como alteraciones en los... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica o dietética que comprende ligustilide para su uso en un método de tratamiento o profilaxis para la depresión, trastornos de ansiedad generalizada, disforia, comportamiento obsesivo-compulsivo y trastornos del estado de ánimo.

2. Una composición para su uso según la Reivindicación 1, donde la composición se presenta en forma de comida en forma sólida o líquida tal como sopas o productos lácteos, en forma de comida reforzante tal como barras de cereales y 5 productos de pastelería tales como pasteles y galletas, en forma de suplementos dietéticos tales como comprimidos, pastillas, gránulos, grageas, cápsulas y formulaciones efervescentes, o en forma de bebidas no alcohólicas tales como refrescos, bebidas deportivas, zumos de frutas, limonadas, tés y bebidas lácteas.

3. Una composición para su uso según la Reivindicación 1 ó 2, la cual se utiliza en animales.

4. El uso no terapéutico de una composición dietética que comprende ligustilide como un potenciador del estado de 10 ánimo/vitalidad, mitigante del estrés, reductor de la ansiedad, reductor de la tensión, la tristeza, la infelicidad, el descontento o la irritabilidad; o para normalizar y mantener los ritmos circadianos, o aliviar o prevenir los síntomas asociados con un desequilibrio en los ritmos circadianos, donde los ritmos circadianos se han desequilibrado debido al defase horario o al trabajo por turnos.

5. El uso de acuerdo con la Reivindicación 4, donde la composición se presenta en forma de comida en forma sólida o 15 líquida tal como sopas o productos lácteos, en forma de comida enriquecida tal como barras de cereales y productos de pastelería tales como pasteles y galletas, en forma de suplementos dietéticos tales como comprimidos, pastillas, gránulos, grageas, cápsulas y formulaciones efervescentes, o en forma de bebidas no alcohólicas tales como refrescos, bebidas deportivas, zumos de frutas, limonadas, tés y bebidas lácteas.

6. El uso de acuerdo con la Reivindicación 4 ó 5, el cual se utiliza en animales. 20