Compuesto de fórmula (I), (II) o (III) **(Ver fórmula)**FÓRMULA (I) **(Ver fórmula)**FÓRMULA (II) **(Ver fórmula)**FÓRMULA (III) en las que R1 o R2 son independientemente un 10 monosacárido acetilado;

y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 o R10 son independientemente un hidrógeno, un monosacárido, un disacárido, un halógeno, un grupo hidrocarbilo o un grupo hidrocarbilo funcional no sustituido o sustituido con uno o más restos hidroxilo, restos carboxilo, restos nitroxilo, monosacáridos, disacáridos, aminas, amidas, tioles, sulfato, sulfonato, sulfonamida o halógenos, en el que el hidrocarbilo tiene de 1 a 12 átomos de carbono

CAMPO TÉCNICO

La invención se refiere a compuestos nuevos y útiles que son derivados de isoíndigo, índigo e indirubina para tratar cáncer de tumor sólido en un sujeto.

ANTECEDENTES

La prevención y el tratamiento del cáncer han mejorado significativamente en los Estados Unidos durante la última década debido a avances en epidemiología, la tecnología del tratamiento, y la capacidad de ofrecer diagnósticos más precoces. Sin embargo, el hallazgo de una cura para una diversidad de cánceres, tales como de pulmón, mama, próstata, colon y otros, sigue siendo un desafío principal. Sin embargo, los enfoques actuales para el tratamiento de cánceres aún se limitan a la prolongación de la vida o el aumento de la calidad de vida. Adicionalmente, los agentes terapéuticos más importantes aún tienen efectos secundarios significativos. Por tanto, es imperativo encontrar agentes terapéuticos más eficaces con menos efectos secundarios.

Las células tumorales se caracterizan por proliferación celular no controlada debido a la pérdida de la integración y coordinación de señales extracelulares con la maquinaria del ciclo celular. Un ciclo celular típico se clasifica en fases G1, S, G2 y M [1-3] y se ilustra en la figura 2. En las células de mamíferos, la proliferación se controla en la fase G1 del ciclo celular. En el punto de restricción, las células pueden tener diferentes destinos. Ejemplos de estos destinos celulares incluyen: 1) dejar el ciclo celular y entrar en una fase quiescente reversible; 2) salir del ciclo celular y experimentar apoptosis; 3) diferenciarse y salir irreversiblemente del ciclo celular; y 4) pasar a través del punto de restricción y volverse muy independiente de señales extracelulares y evolucionar automáticamente a través de fases del ciclo celular posteriores (S, G2, M) hasta la siguiente

fase G1. Una variedad de proteínas son a su vez responsables de la evolución regulada de las células a través del ciclo celular. Los componentes clave de la maquinaria del ciclo celular son las ciclinas, las cinasas dependientes de ciclina (CDK) y sus inhibidores. Las ciclinas son una familia de proteínas sorprendentemente diversa, que se sintetizan desde la etapa media/tardía de la fase G1 hasta la fase M del ciclo celular y luego se degradan rápidamente. Una CDK contiene normalmente un dominio catalítico de 300 aminoácidos, que es inactivo por sí mismo. Las CDK se activan mediante la unión a una ciclina. Las actividad de las cdk se inhibe mediante sus inhibidores endógenos (inhibidores de cdk, o cdkI incluyen p15/p16/p18/p19 y p21/p27). Se forman complejos ciclina/CDK específicos en estadios específicos del ciclo celular y se requieren sus actividades para la evolución del ciclo celular a través de la fase S y la mitosis.

La sobreactivación de las CDK es una característica de la mayoría de células tumorales humanas. Se han desarrollado estrategias para modular la actividad de CDK para la intervención terapéutica o bien seleccionando directamente como diana la subunidad de CDK catalítica o bien afectando indirectamente las rutas reguladoras de CDK [3]. Se diseñaron inhibidores de CDK de molécula pequeña para interaccionar específicamente con el sitio de unión a ATP de las CDK, tales como congéneres de flavopiridol, polisulfatos, derivados de toyocamicina, etc. Se han mostrado efectos anticancerígenos en ensayos clínicos para estos agentes. La modulación de las actividades de CDK puede lograrse regulando la fosforilación de las CDK o alterando la expresión de las CDK o la de sus inhibidores o (CKDI). Es difícil encontrar moduladores específicos que no interfieran con otros componentes del ciclo celular y no afecten a las células normales.

Por tanto existe una necesidad de compuestos que se produzcan fácilmente o sean altamente eficaces en el

tratamiento del cáncer pero que tengan toxicidad mínima para las células normales.

Muchas hierbas chinas contienen potentes componentes químicos anticancerígenos. Por ejemplo, varias plantas chinas tales como Camptotheca acuminata (camptotecina), Cephalotaxus sp. (homoharringtonina/harringtonina) han proporcionado compuestos con actividad antitumoral significativa [6]. PCSPES, una mezcla que consiste en extractos de ocho hierbas para el tratamiento del cáncer de próstata, ha demostrado tener potente actividad antiandrógena [7]. Recientemente se ha mostrado que huanglian, un extracto de hierbas chinas, inhibe el crecimiento celular suprimiendo la expresión de ciclina B1 e inhibiendo la actividad de cinasa CDC2 en células cancerosas humanas [8]. Además, muchos productos de hierbas chinas han demostrado un papel importante en la quimioprevención del cáncer.

Recientemente, estudios han demostrado que las moléculas de indirubina de la hierba china anticancerígena Qing Dai, presentan su actividad anticancerígena mediante la modulación de cinasas dependientes de ciclina [9].

Liu et al. (Biochemical Pharmacology, Vol. 51, 1996, 1545-1551) da a conocer el uso de metilisoindigotina (meisoíndigo) como un agente antileucémico.

El documento WO 00/61555 (publicado el 19-10-2000) da a conocer compuestos de indirubina útiles para tratar cáncer, en los que se une un monosacárido no protegido al anillo indol mediante un etilenglicol éter.

Estudios anteriores demostraron que el meisoíndigo, una segunda generación de indirubinas, detiene las células de leucemia en la fase G1, inhibe la expresión del oncogén c-myb e induce la diferenciación y maduración celular a bajas concentraciones (baja toxicidad) en las que el crecimiento celular se inhibe completamente sin una disminución en la viabilidad celular [10, 11]. Estudios recientes demostraron que la indirubina inhibe selectivamente las cinasas

dependientes de ciclina (cdk) compitiendo con el ATP por la unión al sitio catalítico de la cinasa (figura 2) [12].

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

5 La presente invención proporciona derivados novedosos de isoíndigo, índigo e indirubina que pueden usarse para tratar cáncer en animales. Estos compuestos novedosos presentan toxicidad y efectos secundarios mínimos con un índice quimioterápico sustancial. Estos compuestos permiten el tratamiento de una variedad de cánceres con efectos secundarios mínimos experimentados por el paciente. Además, los compuestos novedosos son moléculas químicas estables, sencillas que son sustancialmente fáciles de producir y administrar.

15 Una de las ventajas de la presente invención es que los compuestos novedosos tienen un aumento de la solubilidad y biodisponibilidad en comparación con las moléculas de la técnica anterior y por tanto son más adecuados para el tratamiento del cáncer.

20 La presente invención se refiere a un grupo específico de compuestos novedosos que son derivados de isoíndigo, índigo e indirubina tal como se muestran en las fórmulas (I), (II) y

(III) respectivamente

**(Ver fórmula)**

FÓRMULA (I)

y

**(Ver fórmula)**

FÓRMULA (II)

y

**(Ver fórmula)**

5 FÓRMULA (III) en las que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 o R10 son independientemente un hidrógeno, un monosacárido, un disacárido, un halógeno, un grupo hidrocarbilo o un grupo hidrocarbilo funcional no sustituido o sustituido con uno o más restos hidroxilo, restos carboxilo, restos nitroxilo, monosacáridos, disacáridos, aminas, amidas, tioles, sulfato, sulfonato, sulfonamida o halógenos, en el que el hidrocarbilo tiene de 1 a 12 átomos de carbono.

Una realización preferida es una en la que R1 o R2 son un 15 monosacárido y normalmente se prefiere que el monosacárido esté acetilado.

Una realización particularmente preferida de la

invención, denominada en el presente documento como NATURA, es

el compuesto de la siguiente fórmula (IV)

**(Ver fórmula)**

FÓRMULA (IV)

Los compuestos de la presente invención pueden usarse para tratar cáncer de tumor sólido y leucemia, comprendiendo administrar al animal una cantidad terapéuticamente eficaz de los derivados novedosos de índigo, isoíndigo e indirubina proporcionados por la invención. Preferiblemente, el compuesto administrado tiene la estructura química de la fórmula (IV) o

**(Ver fórmula)**

10 FÓRMULA (V) Generalmente, el cáncer de tumor sólido que está tratándose es cáncer de colon,...

1. Compuesto de fórmula (I), (II) o (III)

**(Ver fórmula)**

FÓRMULA (I)

**(Ver fórmula)**

FÓRMULA (II)

**(Ver fórmula)**

FÓRMULA (III) en las que R1 o R2 son independientemente un 10 monosacárido acetilado; y

R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 o R10 son independientemente un hidrógeno, un monosacárido, un disacárido, un halógeno, un grupo hidrocarbilo o un grupo hidrocarbilo funcional no sustituido o sustituido con uno o más restos hidroxilo, restos carboxilo, restos nitroxilo, monosacáridos, disacáridos, aminas, amidas, tioles, sulfato, sulfonato, sulfonamida o halógenos, en

el que el hidrocarbilo tiene de 1 a 12 átomos de carbono.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 o R2, es una arabinosa, glucosa, manosa, ribosa o xilosa acetilada.

3. Compuesto según la reivindicación 2, siendo el compuesto

**(Ver fórmula)**

FÓRMULA (IV)

4. Composición farmacéutica para el tratamiento del cáncer en un animal, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto según la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.

5. Composición farmacéutica según la reivindicación 4, que comprende un agente adicional seleccionado del grupo que consiste en agentes radioterápicos, agentes de terapia hormonal, agentes inmunoterápicos, agentes quimioterápicos, agentes crioterápicos y agentes de terapia génica.

6. Composición farmacéutica según la reivindicación 4, en la que se formula el compuesto para su administración oral.

7. Compuesto según la reivindicación 1 para su uso en el

tratamiento del cáncer, comprendiendo dicho tratamiento 25 administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la

composición farmacéutica según la reivindicación 4 a un animal.

8. Compuesto según la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento del cáncer, comprendiendo dicho tratamiento administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica según la reivindicación 4 a un ser humano, y en el que el compuesto se administra en combinación con un agente adicional seleccionado del grupo que consiste en agentes radioterápicos, agentes de terapia hormonal, agentes inmunoterápicos, agentes quimioterápicos, agentes crioterápicos y agentes de terapia génica.

9. Compuesto según la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento del cáncer, comprendiendo dicho tratamiento administrar a un animal con cáncer una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto.

10. Compuesto según la reivindicación 2 para su uso en el tratamiento del cáncer, comprendiendo dicho tratamiento administrar a un animal con cáncer una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto.

11. Compuesto según la reivindicación 3 para su uso en el tratamiento del cáncer, comprendiendo dicho tratamiento administrar a un animal con cáncer una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto.

12. Compuesto según la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento del cáncer, comprendiendo dicho tratamiento administrar a un animal con cáncer una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, en el que dicho animal es un ser humano y la composición se administra por vía oral.

13. Compuesto según la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento del cáncer, comprendiendo dicho tratamiento administrar a un animal con cáncer una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, en el que el compuesto se administra en combinación con un agente adicional seleccionado del grupo que consiste en agentes radioterápicos, agentes de terapia hormonal, agentes inmunoterápicos, agentes quimioterápicos, agentes crioterápicos y agentes de terapia génica. 5 14. Compuesto según la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento del cáncer, comprendiendo dicho tratamiento administrar a un animal con cáncer una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, en el que el cáncer de tumor sólido que está tratándose es cáncer de 10 colon, cáncer de próstata dependiente o independiente de hormonas, cáncer de mama o cáncer de pulmón. 15. Compuesto según la reivindicación 14 para su uso en el tratamiento del cáncer, comprendiendo dicho tratamiento administrar a un animal con cáncer una cantidad 15 terapéuticamente eficaz del compuesto, en el que el cáncer de tumor sólido es cáncer de próstata dependiente o independiente de hormonas.