Derivados de cromenopirazoles como ligandos de receptores de cannabinoides.

Compuestos derivados de cromenopirazoles que son ligandos de receptores de cannabinoides, su uso para la fabricación de un medicamento, uso de este medicamento para el tratamiento y/o la prevención de trastornos asociados a los receptores de cannabinoides, uso de dicho compuesto como reactivo en ensayos biológicos relacionados con receptores de cannabinoides y procedimiento de obtención de los mismos

Derivados de cromenopirazoles como ligandos de receptores de cannabinoides.

La presente invención se engloba en el campo de la farmacología. Específicamente, la presente invención se refiere compuestos derivados de 2,4-dihidrocroman[4,3-c]pirazol-9-oles y 1,4-dihidrocromeno[3,4-d]pirazol-9-oles, su uso para la fabricación de un medicamento, el uso de este medicamento para el tratamiento y/o la prevención de un trastorno asociado a los receptores de cannabinoides y el uso de estos compuestos como reactivos para ensayos relacionados con receptores de cannabinoides.

Estado de la técnica anterior

Tras la identificación de los receptores cannabinoides y la clonación de dos tipos, CB₁ y CB₂ (Howlett A. C. y col., Pharmacol. Rev., 2002, 54, 161-202), la investigación en el campo del sistema endocannabinoide ha conocido un desarrollo exponencial (Di Marzo V, Nat. Rev. Drug Discov., 2008, 7, 438-455). Los receptores cannabinoides CB1 se encuentran principalmente en las neuronas del cerebro, la médula espinal y el sistema nervioso periférico. Los receptores CB2 se encuentran mayoritariamente en las células inmunitarias. Se han identificado diversos endocannabinoides y sintetizado compuestos capaces de actuar sobre este sistema y que muestran distinto grado de afinidad por los receptores CB1 y CB2. Así pues, se han desarrollado cannabinoides sintéticos que actúan como agonistas o antagonistas selectivos de uno u otro receptor (Jagerovic y col., Curr. Top. Med. Chem., 2008, 8, 205-230; Marrito KS y col., Curr. Top. Med. Chem., 2008, 8, 187-204).

El fitocannabinoide mas conocido, el Δ⁹-tetrahidrocannabinol (Δ⁹-THC), es el cannabinoide farmacológicamente más activo de la planta de cannabis. La mayoría de sus efectos están mediados por sus acciones como agonista sobre los receptores cannabinoides tanto en humanos como en animales. Tiene aproximadamente igual afinidad tanto para el receptor CB1 como para el receptor CB2. En la actualidad, el Δ⁹-THC sintético llamado dronabinol (Marinol), la nabilona (Cesamet) y Sativex, un extracto de cannabis que contiene Δ⁹-THC y cannabidiol, son los únicos moduladores de receptores cannabinoides cuya prescripción esta permitida en algunos países como estimulante del apetito e inhibición de la nausea y del vómito en pacientes de sida o de quimioterapia. Varios estudios clínicos están poniendo de manifiesto otros usos clínicos de los cannabinoides (Pertwee RG, Br. J. Pharmacol., 2009, 156, 397-411). Entre los más avanzados, destacan los tratamientos del dolor oncológico y neuropático asociado a la esclerosis múltiple (Karst M y col., Expert Opin. Invest. Drugs, 2009, 18, 125-133), Baker D y col., Curr. Pharm. Des., 2008, 14, 2370), de los trastornos del movimiento asociados a enfermedades neurodegenerativas (Bisogno T y col., Curr. Pharm. Des. 2008, 14. 2299-3305; Fernández-Ruiz J, Br J Pharmacol., 2009, in press), de gliomas (Velasco y col., Mol. Neurobiol., 2007, 36, 60-67), de los traumatismos craneoencefálicos (Pellegrini-Giampietro DE y col., FEBS J, 2009, 276, 2-12), de perdida de la masa ósea (Idrid Al, Drugs News Perspect. 2008, 21, 533-540) y del glaucoma (Nucci y col., Prog. Brain Res., 2008, 173. 451-464). En la bibliografía se han descritos varios derivados de Δ⁹-THC con actividad cannabinoide (Makriyannis A. y col., Life Sci., 2005, 78, 454-466; Stern E y col., Chem. Biodivers., 2007, 4, 1707-1728).

Las variaciones estructurales sobre el tetrahidrocannabinol han conducido en varias ocasiones a compuestos muy potentes y selectivos para los dos tipos de receptores cannabinoides CB1 y CB2. Los agonistas cannabinoides prometen un gran potencial para el control del apetito y de las nauseas, el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas como la esclerosis múltiple o la enfermedad de Alzheimer, el dolor oncológico y neuropático y el tratamiento de gliomas.

En vista a la potencialidad de los agonistas cannabinoides, se hace necesario seguir buscando nuevos compuestos con potencial terapéutico que no presenten los problemas de efectos adversos, sobre todo los relacionados con el efecto psicotrópico y neurolépticos, y que presenten buenas propiedades farmacéuticas relacionadas con la administración, la distribución, el metabolismo y la excreción.

Descripción de la invención

Los autores de la presente invención han encontrado sorprendentemente que los compuestos de fórmula (I) actúan como ligandos de receptores de cannabinoides y por tanto son útiles para modular procesos en los que están implicados dichos receptores.

En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general (I)

o un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, prodroga o solvato del mismo;

donde:

• R¹ se selecciona entre hidrógeno o alquilo C₆-C₁₈

• R² se selecciona entre hidrógeno o alquilo o arilo.

• R³ se selecciona entre hidrógeno o alquilo.

De acuerdo con una realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general (II)

o un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, prodroga o solvato del mismo;

donde R¹, R² y R³ se definen como anteriormente.

En otra realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general (III)

o un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, prodroga o solvato del mismo;

donde R¹, R² y R³ se definen como anteriormente.

De acuerdo con una realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) donde R¹ y R³ son hidrógeno.

De acuerdo con una realización preferida, el compuesto de fórmula (I) se selecciona entre el grupo que consiste en:

- 4,4-dimetil-1,4-dihidrocromeno[3,4-d]pirazol-9-ol

- 2,4,4-trimetil-2,4-dihidrocromeno[4,3-c]pirazol-9-ol

- 1,4,4-trimetil-1,4-dihidrocromeno[3,4-d]pirazol-9-ol

- 4,4-dimetil-2-etil-2,4-dihidrocromeno[4,3-c]pirazol-9-ol

- 4,4-dimetil-1-etil-1,4-dihidrocromeno[3,4-d]pirazol-9-ol

- 1-(3,4-diclorofenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidrocromeno[3,4-d]pirazol-9-ol

De acuerdo con una realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) donde R¹ es 1,1-dimetilheptilo y R³ es hidrógeno.

De acuerdo con una realización preferida, el compuesto de fórmula (I) se selecciona entre el grupo que consiste en:

- 4,4-dimetil-7-(1,1-dimetilheptil)-1,4-dihidrocromeno[3,4-d]pirazol-9-ol

- 7-(1,1-dimetilheptil)-2,4,4-trimetil-2,4-dihidrocromeno[4,3-c]pirazol-9-ol

- 4,4-dimetil-7-(1,1-dimetilheptil)-1-etil-1,4-dihidrocromeno[3,4-d]pirazol-9-ol

- 4,4-dimetil-7-(1,1-dimetilheptil)-2-etil-2,4-dihidrocromeno[4,3-c]pirazol-9-ol

- 1-(3,4-diclorofenil)-4,4-dimetil -7-(1,1-dimetilheptil)-1,4-dihidrocromeno[3,4-d]pirazol-9-ol

- 1-(2,4-diclorofenil)-4,4-dimetil-7-(1,1-dimetilheptil)-1,4-dihidrocromeno[3,4-d]pirazol-9-ol.

El término "alquilo" se refiere, en la presente invención, a cadenas alifáticas, lineales o ramificadas, saturadas o insaturadas, que tienen de 1 a 18 átomos de carbono, preferiblemente... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I)

o un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, prodroga o solvato del mismo;

donde:

• R¹ se selecciona entre hidrógeno o alquilo C₆-C₁₈

• R² se selecciona entre hidrógeno o alquilo o arilo sustituido o sin sustituir.

• R³ se selecciona entre hidrógeno o alquilo.

2. Compuesto de fórmula (II)

o un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, prodroga o solvato del mismo;

donde R¹, R² y R³ se definen como en la reivindicación 1.

3. Compuesto de fórmula (III)

o un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, prodroga o solvato del mismo;

donde R¹, R² y R³ se definen como en la reivindicación 1.

4. Compuesto de fórmula (I) según las reivindicaciones 1 a 3 donde R¹ y R³ son hidrógeno.

5. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 4 seleccionado entre el grupo que consiste en:

- 4,4-dimetil-1,4-dihidrocromeno[3,4-d]pirazol-9-ol

- 2,4,4-trimetil-2,4-dihidrocromeno[4,3-c]pirazol-9-ol

- 1,4,4-trimetil-1,4-dihidrocromeno[3,4-d]pirazol-9-ol

- 4,4-dimetil-2-etil-2,4-dihidrocromeno[4,3-c]pirazol-9-ol

- 4,4-dimetil-1-etil-1,4-dihidrocromeno[3,4-d]pirazol-9-ol

- 1-(3,4-diclorofenil)-4,4-dimetil-1,4-dihidrocromeno[3,4-d]pirazol-9-ol

6. Compuesto de fórmula (I) según las reivindicaciones 1 a 3 donde R¹ es 1,1-dimetilheptilo y R³ es hidrógeno.

7. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 6 seleccionado entre el grupo que consiste en:

- 4,4-dimetil -7-(1,1-dimetilheptil)-1,4-dihidrocromeno[3,4-d]pirazol-9-ol

- 7-(1,1-dimetilheptil)-2,4,4-trimetil-2,4-dihidrocromeno[4,3-c]pirazol-9-ol

- 4,4-dimetil -7-(1,1-dimetilheptil)-1-etil-1,4-dihidrocromeno[3,4-d]pirazol-9-ol

- 4,4-dimetil-7-(1,1-dimetilheptil)-2-etil-2,4-dihidrocromeno[4,3-c]pirazol-9-ol

- 1-(3,4-diclorofenil)-4,4-dimetil -7-(1,1-dimetilheptil)-1,4-dihidrocromeno[3,4-d]pirazol-9-ol

- 1-(2,4-diclorofenil)-4,4-dimetil-7-(1,1-dimetilheptil)-1,4-dihidrocromeno[3,4-d]pirazol-9-ol.

8. Uso de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento.

9. Uso de un medicamento según la reivindicación 8 para el tratamiento y/o la prevención de un trastorno asociado a los receptores de cannabinoides.

10. Uso según la reivindicación 9 donde el trastorno se selecciona entre pérdida del apetito, reducción de disquinesia provocada por L-dopa en enfermos de Parkinson, esquizofrenia aguda o pérdida de las disfunciones cognitivas y de memoria asociadas a la enfermedad de Alzheimer.

11. Uso de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 para la fabricación de un reactivo en ensayos biológicos relacionados con receptores de cannabinoides.

12. Uso según la reivindicación 11 donde los receptores de cannabinoides son del tipo CB₁ y CB₂.

13. Procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula (I) que comprende los siguientes pasos:

a) reacción aldólica entre una 7-alquil-5-hidroxi-2,2-dimetil-2,3-dihidrocroman-4-ona y formiato de etilo dando lugar a la formación de una 7-alquil-5-hidroxi-3-hidroximetilen-2,2-dimetil-2,3-dihidrocroman-4-ona; y

b) reacción de 7-alquil-5-hidroxi-3-hidroximetilen-2,2-dimetil-2,3-dihidrocroman-4-ona con una hidracina para formar el ciclo pirazólico.