DERIVADOS DE AMIDINA PARA USO EN LA PREVENCIÓN O EL TRATAMIENTO DE GLAUCOMA.

Uso de un compuesto representado por la siguiente fórmula general [I] o una sal del mismo para fabricar un medicamento para prevenir o tratar el glaucoma.

en donde R1, R2 y R3 son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, o R1 y R3 pueden estar unidos formando un anillo con uno o más dobles enlaces

La presente invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula general [I] o una sal del mismo para uso en el tratamiento o prevención de glaucoma.

La retina tiene la función de recibir la luz del exterior, y juega un importante papel en la función 5 visual. La retina es estructuralmente un tejido que tiene un espesor de entre 0,1 a 0,5 mm que está compuesto de 10 capas como la capa epitelial de pigmento retiniano, la capa plexiforme interna, la capa celular ganglionar y la capa de la fibra nerviosa. En la capa plexiforme interna, existen células neuronales llamadas células amacrinas que se emparejan con las neuritas de las células ganglionares para formar sinapsis. Ya que estas células neuronales responden bien tanto al comienzo como al final de la radiación 10 luminosa, se considera que trabajan como un detector de la intensidad luminosa. En la capa celular ganglionar, existen células ganglionares que están presentes en la parte más interna de la retina (en adelante denominadas "RGC") y se involucran profundamente en la visión motora, en la visión periférica, en la visión del color, en la visión estereoscópica y similares. Además, en la capa de la fibra nerviosa, los depósitos retinianos que son ramas de la arteria y vena centrales de la retina pasan y juegan un 15 importante papel suministrando células neuronales retinianas con oxígeno y nutrición.

Cuando los depósitos retinianos se ocluyen o estrechan debido a una causa tal como contracción, trombo o arterioesclerosis, el trastorno tiene lugar en la circulación sanguínea retiniana y, por ello, se bloquean el suministro de oxígeno y la nutrición de la retina o del nervio óptico. El trastorno de la circulación sanguínea retiniana ocupa especialmente una importante posición en las enfermedades de la 20 retina. Ejemplos de síntomas representativos que son acompañados por el trastorno de la circulación sanguínea retiniana incluyen oclusión vascular retiniana en la que la vena retiniana o la arteria retiniana es ocluida o estrechada, la retinopatía diabética que es una de las causas del desprendimiento de retina, y la neuropatía óptica isquémica en la que tiene lugar la disfunción visual. Además, se considera que la muerte celular ganglionar está profundamente afectada también en la incidencia de degeneración 25 macular, retinitis pigmentosa, enfermedad de Leber o similar.

Además, el glaucoma es una de las enfermedades oculares que causan seria disfunción visual que conduce a la pérdida de visión si no se trata apropiadamente. En el glaucoma, entre las células neuronales retinianas, particularmente las RGC se dañan selectivamente y se causa un daño al nervio óptico, que da como resultado que progrese el defecto del campo visual. Por tanto, ha tenido que 30 establecerse ahora la denominada "Neuroprotección", es decir, una idea que un tratamiento para impedir o minimizar el daño a las RGC conducirá a un tratamiento límite del glaucoma (Ophthalmology, 40, 251-273, 1998).

El mecanismo detallado del daño del nervio óptico glaucomatoso no se ha aclarado todavía. Sin embargo, la teoría mecánica del trastorno, en la que la atrofia del nervio óptico se origina por la 35 compresión directa del nervio óptico debido a un incremento en la presión intraocular, y la teoría circulatoria del trastorno, en la que se ha propuesto que el trastorno circulatorio en la papila óptica es la principal causa de atrofia del nervio óptico, ha sido propuesto, y se considera que ambos de estos mecanismos basados en un trastorno mecánico y en un trastorno circulatorio están relacionados de una manera compleja. Además, tanto el trastorno mecánico como el trastorno circulatorio originan un trastorno 40 del transporte axónico del nervio óptico, y se considera que la interrupción del suministro de un factor neurotrófico que acompaña este trastorno del transporte axónico es una de las causas del daño en las RGC (Ophthalmology, 44, 1413-1416, 2002). Además, glutamato es uno de los neurotransmisores en la retina y se considera que el exceso de activación de la cascada que señala el glutamato por cualquier causa es también una de las causas de daño en las RGC (Surv. Ophthalmol., 48, S38-S46, 2003). 45

En consecuencia, si hay un fármaco que tiene un efecto protector de las células neuronales retinianas tal como de las RGC, se espera que sea útil para la prevención o tratamiento de una enfermedad retiniana tipificada por oclusión vascular retiniana, neuropatía óptica isquémica, retinitis pigmentosa y enfermedad de Leber o una enfermedad ocular acompañada por el daño del nervio óptico tal como glaucoma. 5

Por otra parte, en JP-A-57-053454 y JP-A-61-33173, se describe que un compuesto representado por la fórmula general [I] o una sal del mismo tiene una actividad inhibidora de la tripsina y es eficaz en el tratamiento de pancreatitis. Sin embargo, no se ha estudiado del todo que esa acción farmacológica es exhibida por el compuesto con respecto a una enfermedad ocular tal como una enfermedad retiniana o glaucoma. 10

WO 99/46367 describe la disposición de la identificación de factores de activación celular y el uso de activación celular como un marcador diagnóstico. Okajima et al., Cardiovascular Drug Reviews, 1995, Vol. 13, nº 1, páginas 51-65, describe la disposición de la acción farmacológica de Nafamostat Mesilate (NM, FUT-175) que inhibe varias serinaproteasas, el posible mecanismo que sirve de base a su eficacia en el tratamiento de la coagulación intravascular diseminada, y el uso en el tratamiento de tales estados 15 como pancreatitis aguda, plasmaferesis, hemodiálisis, y vasoespasmo cerebral. Yanamoto et al., Neurosurgery, 1992, Vol. 30, nº 3, páginas 358-363, describe la investigación acerca del efecto del inhibidor FUT-175 de la multiserinaproteasa sintética sobre el vasoespasmo cerebral después de hemorragia subaracnoide (SAH), donde los resultados indican que el efecto inhibidor en la cascada de serinaproteasa del plasma en una etapa temprana de SAH impide el desarrollo de vasoespasmo 20 cerebral. Murkin et al., Anesthesia, the brain, and cardiopulmonary bypass, The Annals of thoracic surgery, 1993, Vol. 56, nº 6, páginas 1461-1463, describe la etiología y la incidencia del daño neurológico que ocurre después de operaciones cardíacas que emplean derivación cardiopulmonar usando los resultados de la eficacia de varios agentes que incluyen tiopental, nimodipine y nafamostat para disminuir la disfunción cognitiva posterior a la derivación. El documento WO 2004/089918 describe un compuesto 25 pentacíclico heteroaromático que tiene una proteína tirosina fosfatasa 1B que inhibe la actividad y es útil como un medicamento curativo de la diabetes sacarina, complicaciones de la diabetes sacarina, hiperlipidemia u obesidad. El documento WO 03/009803 describe métodos de limitar el descenso en la función cognitiva en un asunto dentro de una población de pacientes susceptibles por administrar un compuesto antiinflamatorio que incluye FUT-175, al paciente, así como para determinar la eficacia de un 30 compuesto antiinflamatorio en limitar el descenso de la función cognitiva. El documento US 4.454.338 describe compuestos amidino que tienen una fuerte actividad antitripsina, antiplasmina, anticalicreína y antitrombina y también una actividad anticomplemento, y un proceso para producir dichos compuestos. Zhang et al., Molecular Vision, 2003, Vol. 9, páginas 238-248, describe resultados experimentales con respecto a la activación plasminógena inducida por la ligadura del nervio óptico, que precede a la pérdida 35 celular ganglionar, y la inhibición de la activación plasminógena que usa el inhibidor uroquinasa, la amilorida, y el inhibidor de plasmina, la antiplasmina -2 protege contra la pérdida celular ganglionar inducida por la ligadura del nervio óptico.

Es muy interesante someter a investigación un nuevo uso medicinal de un compuesto representado por la fórmula general [I] o una sal del mismo. 40

Los inventores de la presente invención encontraron que un compuesto representado por la fórmula general [I] o una sal del mismo exhibe un excelente efecto inhibidor sobre la muerte celular en modelos del daño retiniano en ratas inducido por N-metil-D-aspartato (en adelante denominado "NMDA"), que es un activador del receptor NMDA, que es uno de los receptores de glutamato, y un aminoácido excitador de las células neuronales retinianas, y por ello se ha realizado la presente invención. 45

Es decir, la presente invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula general...

1. Uso de un compuesto representado por la siguiente fórmula general [I] o una sal del mismo para fabricar un medicamento para prevenir o tratar el glaucoma.

en donde R1, R2 y R3 son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, o 5 R1 y R3 pueden estar unidos formando un anillo con uno o más dobles enlaces.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto representado por la fórmula general [I] es 6'-amidino-2-naftil-4-guanidinobenzoato o 6'-amidino-2'-naftil-(4-(4,5-dihidro-1H-2-imidazolil)amino)benzoato.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que el medicamento está en forma de un preparado 10 oral, una inyección, un colirio, o un preparado para implante intraocular.

4. Un compuesto representado por la siguiente fórmula general [I] o una sal del mismo para uso en el tratamiento o prevención del glaucoma:

en donde R1, R2 y R3 son iguales o diferentes y representan un átomos de hidrógeno o un grupo alquilo, o 15 R1 y R3 pueden estar unidos formando un anillo con uno o más dobles enlaces.

5. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el compuesto representado por la fórmula general [I] es 6'-amidino-2-naftil-4-guanidinobenzoato o 6'-amidino-2'-naftil-(4-(4,5-dihidro-1H-2-imidazolil)amino)-benzoato.

6. Un preparado oral, una inyección, un colirio, o un preparado para implante intraocular que comprende 20 el compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 ó 5 para uso en el tratamiento o prevención del glaucoma.