Un compuesto de formula: **Fórmula** (I) incluyendo cualquiera de sus formas estereoquimicamente isomericas,

en la que: - R1 es alquilo C4-6 o alquilo C1-3 sustituido con cicloalquilo C3-7; - R2 es hidrogeno, halogeno o trifluorometilo; - R3 es hidrogeno o alquilo C1-4 sustituido con hidroxilo; - X es O o NH; - n es un numero entero con valor 1 o 2; o una de sus sales o solvatos farmaceuticamente aceptables, siendo dicho compuesto distinto de: **Fórmula**

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos derivados de la piridin-2-ona que son moduladores alostéricos positivos del receptor de glutamato metabotrópico de subtipo 2 (“mGluR2”) que son útiles para el tratamiento o la prevención de trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción del glutamato y enfermedades en las que está implicado el subtipo mGluR2 de receptores metabotrópicos. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos, a los procedimientos para preparar dichos compuestos y dichas composiciones y al uso de dichos compuestos para la prevención o el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos y enfermedades en los que está implicado el mGluR2.

Antecedentes de la invención

El glutamato es el aminoácido neurotransmisor principal en el sistema nervioso central de los mamíferos. El glutamato tiene un papel principal en numerosas funciones fisiológicas, tales como el aprendizaje y la memoria, pero también en la percepción sensorial, el desarrollo de la plasticidad sináptica, el control motor, la respiración y la regulación de la función cardiovascular. Además, el glutamato es el centro de varias enfermedades neurológicas y psiquiátricas en las que hay un desequilibrio en la neurotransmisión glutamatérgica.

El glutamato media en la neurotransmisión sináptica mediante la activación de los canales receptores ionotrópicos del glutamato (iGluRs) y los receptores para NMDA, AMPA y kainato que son los responsables de la transmisión excitadora rápida.

Además, el glutamato activa los receptores del glutamato metabotrópico (mGluRs) que tienen un papel más modulador que contribuye al ajuste fino de la eficacia sináptica.

El glutamato activa los mGLuRs mediante el enlace al dominio extracelular grande amino-terminal del receptor, denominado en la presente memoria sitio de enlace ortostérico. Este enlace induce un cambio de conformación en el receptor lo que produce la activación de la proteína G y en las vías de señalización intracelular.

El subtipo mGluR2 está acoplado negativamente con la adenilato ciclasa mediante la activación de la proteína Gºiy su activación lleva a la inhibición de la liberación del glutamato en la sinapsis. En el sistema nervioso central (abreviado generalmente como CNS por sus iniciales en inglés: central nervous system), los receptores mGluR2 son abundantes, principalmente en el córtex, las regiones talámicas, el bulbo olfativo accesorio, el hipocampo, la amígdala, el caudado-putamen y el núcleo accumbens.

Se ha demostrado en ensayos clínicos que la activación del mGluR2 es eficaz para tratar los trastornos de ansiedad. Además, la activación del mGluR2 en varios modelos animales demostró ser eficaz, representando por lo tanto un nuevo enfoque terapéutico potencial, para el tratamiento de la esquizofrenia, la epilepsia, la adición/dependencia de los fármacos, la enfermedad de Parkinson, el dolor, los trastornos del sueño y la enfermedad de Huntington.

Hasta la fecha, la mayoría de las herramientas farmacológicas disponibles que se dirigen a los mGluRs son ligandos ortostéricos que activan varios miembros de la familia ya que son análogos estructurales del glutamato.

Una nueva vía para desarrollar compuestos selectivos que actúan como mGluRs es la identificación de compuestos que actúan a través de mecanismos alostéricos, modulando el receptor enlazándose a un sitio diferente del sitio de enlace ortostérico altamente conservado.

Los moduladores alostéricos positivos de los mGluRs han surgido recientemente como nuevas entidades farmacológicas que ofrecen esta atractiva alternativa. Varios compuestos han sido descritos como moduladores alostéricos positivos del mGluR2.

Los documentos WO2004/092135 (NPS y Astra Zeneca), WO2004/018386, WO2006/014918 y WO2006/015158 (Merck), WO2001/56990 (Eli Lilly) y WO2006/030032 (Addex y Janssen Pharmaceutica) describen respectivamente derivados de la fenil-sulfonamida, acetofenona, indanona, piridilmetil-sulfonamida y piridinona como moduladores alostéricos positivos del mGluR2. Ninguno de los compuestos descritos específicamente se relaciona estructuralmente con los compuestos de la invención.

El documento WO2007/104783 describe derivados de la 3-ciano-piridona 1,4-disustituidos que son moduladores alostéricos positivos de los receptores metabotrópicos del subtipo 2 (“mGluR2”). Los derivados de la 3-ciano-piridin2-ona y su uso como antagonistas del mGluR2 también se describen en los documentos WO2006/030032 y WO2007/104783.

Se ha demostrado que dichos compuestos no activan ellos mismos el receptor. Más bien, permiten que el receptor produzca una respuesta máxima a una concentración de glutamato que por sí misma induce una respuesta mínima. El análisis mutacional ha demostrado inequívocamente que el enlace de los moduladores alostéricos positivos del

mGluR2 no se produce en el sitio ortostérico sino en un sitio alostérico situado entre la región transmembrana siete del receptor.

Los datos en animales sugieren que los moduladores alostéricos positivos del mGluR2 tienen efectos en modelos de ansiedad y psicosis similares a los obtenidos con los agonistas ortostéricos. Se ha demostrado que los moduladores alostéricos del mGluR2 son activos en el sobresalto potenciado por el miedo y en la hipertermia inducida por estrés en modelos de ansiedad. Además, se ha demostrado que dichos compuestos son activos en la inversión del trastorno inducido por anfetaminas de la inhibición por prepulso del efecto de sobresalto acústico en modelos de esquizofrenia (J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006, 318, 173-185; Psychopharmacology 2005, 179, 271-283).

Recientes estudios en animales han revelado además que el modulador alostérico positivo selectivo del receptor de glutamato metabotrópico del subtipo 2 bifenil-indanona (BINA) bloquea un modelo de fármaco alucinógeno de psicosis, apoyando la estrategia de focalización en los receptores del mGluR2 para tratar la disfunción glutamatérgica en la esquizofrenia (Mol. Pharmacol. 2007, 72, 447-484).

Los moduladores alostéricos positivos permiten la potenciación de la respuesta del glutamato, pero también se ha demostrado que potencian la respuesta a los agonistas ortostéricos del mGluR2, tales como LY379268 o DCG-IV. Estos datos proporcionan la evidencia para todavía otro enfoque terapéutico nuevo para tratar las enfermedades neurológicas y psiquiátricas mencionadas anteriormente que implican el mGluR2, que usaría una combinación de un modulador alostérico positivo del mGluR2 junto con un agonista ortostérico del mGluR2.

Los compuestos presentes se caracterizan por un resto central de piridina-2-ona sustituida en la posición 3 con ciano y en la posición 4 opcionalmente sustituida con un fenilo que a su vez está sustituido, en la posición 4, mediante un grupo de enlace con tetrahidropirano opcionalmente sustituido. Los compuestos presentes son potentes moduladores alostéricos positivos del mGluR2.

Descripción de la invención.

La invención se refiere a compuestos que tienen actividad moduladora del receptor 2 de glutamato metabotrópico. La presente invención proporciona un compuesto según la fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

Incluyendo cualquiera de sus formas esteroquímicamente isoméricas, en la que: -R1 es un alquilo C4-6 o alquilo C1-3 sustituido con cicloalquilo C3-7; -R2 es hidrógeno, halógeno o trifluorometilo; -R3 es hidrógeno o alquilo C1-4 sustituido con hidroxilo; -ZesOoNH; -n es un número entero de valor 1 ó 2;

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables; con la condición de que el compuesto sea distinto de: La presente invención también se refiere a un compuesto de fórmula (I) o cualquiera de sus subgrupos para usarlo en el tratamiento o la prevención, en particular para el tratamiento, de un estado en un mamífero, incluyendo un humano, cuyo tratamiento o prevención está afectado o facilitado por el efecto neuromodulador de un modulador alostérico del mGluR2, en particular un modulador alostérico positivo.

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

Un modo de realización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) en la que R1 es un alquilo C4-6, en particular alquilo C4-5, tal como por ejemplo 1-butilo, 2-metil-1-propilo o 3-metil-1-butilo; en particular 1-butilo

o... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

incluyendo cualquiera de sus formas estereoquímicamente isoméricas, en la que: -R1 es alquilo C4-6 o alquilo C1-3 sustituido con cicloalquilo C3-7; -R2 es hidrógeno, halógeno o trifluorometilo; -R3 es hidrógeno o alquilo C1-4 sustituido con hidroxilo; -XesOoNH; -n es un número entero con valor 1 ó 2; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, siendo dicho compuesto distinto de:

**(Ver fórmula)**

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es 1-butilo o 3-metil-1-butilo; o en el que R1 es 15 ciclopropilmetilo o 2-(ciclopropil)-1-etilo.

3. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R3 es CH2OH.

4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que n es 1 y R2 es distinto de hidrógeno, y dicho R2 está situado en posición meta-con respecto al resto piridinona.

5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es 1-butilo, 3-metil-1-butilo, ciclopropilmetilo o 2(ciclopropil)-1-etilo; R2 es hidrógeno, flúor, cloro o trifluorometilo; R3 es hidrógeno; y n es 1.

6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se elige entre:

**(Ver fórmula)**

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso como medicina.

8. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. 9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una composición farmacéutica según la reivindicación 8 para el tratamiento o la prevención de un estado en un mamífero, incluyendo un humano, cuyo tratamiento o prevención está afectado o facilitado por el efecto neuromodulador de un modulador alostérico positivo del mGluR2.

10. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una composición farmacéutica según la reivindicación 8 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención de un estado en un mamífero, incluyendo un humano, cuyo tratamiento o prevención está afectado o facilitado por el efecto neuromodulador de un modulador alostérico positivo del mGluR2.

11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una composición farmacéutica según la reivindicación 8 para su uso en el tratamiento o la prevención de un trastorno del sistema nervioso central elegido entre el grupo de los trastornos de ansiedad, trastornos psicóticos, trastornos de personalidad, trastornos relacionados con sustancias, trastornos de la alimentación, trastornos del estado de ánimo, migraña, epilepsia o trastornos convulsivos, trastornos de la infancia, trastornos cognitivos, neurodegeneración, neurotoxicidad e isquemia.

12. Un compuesto según la reivindicación 11, en el que el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno de ansiedad, elegido entre el grupo de la agorafobia, trastorno de ansiedad generalizada (GAD), trastorno obsesivo-compulsivo (OCD), trastorno de pánico, trastorno de estrés post-traumático (PTSD), fobia social y otras fobias; o

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en el que el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno psicótico elegido entre el grupo de la esquizofrenia, el trastorno delirante, trastorno esquizoafectivo, trastorno esquizofreniforme y trastorno psicótico inducido por sustancias; o

en el que el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno de personalidad elegido entre el grupo de trastorno de personalidad obsesivo-compulsivo y trastorno esquizoide y esquizotípico; o

en el que el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno relacionado con una sustancia elegido entre el grupo de abuso del alcohol, dependencia del alcohol, retirada del alcohol, delirio por retirada del alcohol, trastorno psicótico inducido por el alcohol, dependencia de las anfetaminas, retirada de las anfetaminas, dependencia de la cocaína, retirada de la cocaína, dependencia de la nicotina, retirada de la nicotina, dependencia de los opioides y retirada de los opioides; o

en el que el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno de la alimentación elegido entre el grupo de la anorexia nerviosa y la bulimia nerviosa; o

en el que el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno del estado de ánimo elegido entre el grupo de los trastornos bipolares (I y II), trastorno ciclotímico, depresión, trastorno distímico, trastorno depresivo mayor y trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias; o

en el que el trastorno del sistema nervioso central es la migraña; o

en el que el trastorno del sistema nervioso central es la epilepsia o un trastorno convulsivo elegido entre el grupo de la epilepsia no convulsiva generalizada, epilepsia convulsiva generalizada, estado epiléptico pequeño mal, estado epiléptico gran mal, epilepsia parcial con o sin alteraciones de conciencia, espasmos infantiles, epilepsia parcial continua y otras formas de epilepsia; o

en el que el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno de la infancia, por ejemplo déficit de atención/trastorno de hiperactividad; o

en el que el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno cognitivo elegido entre el grupo del delirio, delirio persistente inducido por una sustancia, demencia, demencia debida a la enfermedad del VIH, demencia debida a la enfermedad de Huntington, demencia debida a la enfermedad de Parkinson, demencia debida a la enfermedad de Alzheimer, demencia persistente inducida por una sustancia y deficiencia cognitiva leve; o

en el que el trastorno del sistema nervioso central se elige entre el grupo de la ansiedad, la esquizofrenia, la migraña, la depresión y la epilepsia.

13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en combinación con un agonista ortostérico del mGluR2 para su uso en el tratamiento o la prevención de un estado según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12 en un mamífero, incluyendo un humano.

14. Un procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por:

a) hacer reaccionar un intermedio de fórmula (II) en el que Y representa un grupo adecuado para el acoplamiento mediado por Pd con ácidos borónicos o ésteres borónicos, con un intermedio de fórmula (III) en el que R4 y R5 representan hidrógeno o alquilo C1-4, o en el que R4 y R5 se pueden tomar juntos para formar el radical bivalente de fórmula –CH2CH2-,–CH2CH2CH2-o –C(CH3)2-C(CH3)2-, en un disolvente adecuado inerte con respecto a la reacción, en presencia de una base adecuada y un catalizador adecuado en condiciones térmicas

**(Ver fórmula)**

siendo R1, R2, R3, X y n como se han definido en la reivindicación 1;

o, si se desea, convertir además los compuestos de fórmula (I) entre ellos según transformaciones conocidas en las técnica; o además, si se desea, convertir los compuestos de fórmula (I) en una sal de adición ácida no tóxica terapéuticamente activa por tratamiento con un ácido o, inversamente, convertir la forma de sal de adición ácida en la base libre por tratamiento con álcali; o, si se desea, preparar sus formas estereoquímicamente isoméricas.