El compuesto 2-(4-hidroximetil)fenoxi)-1-(3-(2-trifluorometil)fenoxi)pirrolidin-1-il)etanona

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a derivados de fenoxi-pirrolidina y sus composiciones y usos, en particular derivados de fenoxi-pirrolidina para usar como inhibidores de la estearoil-CoA desaturasa (SCD1).

FUNDAMENTO

La estearoil-CoA desaturasa (SCD1) es una enzima microsómica que cataliza en los mamíferos la biosíntesis de novo de ácidos grasos monoinsaturados partiendo de sustratos de acil graso-CoA. Específicamente, la SCD1 introduce un doble enlace cis en la posición C9-C10 de ácidos grasos saturados tales como el palmitoil-CoA (16:0) y el estearolil-CoA (18:0). Los ácidos grasos monoinsaturados que resultan, el palmitoleoil-CoA (16:1) y el oleoil-CoA (18:1) son, a su vez, sustratos para incorporar en una diversidad de lípidos, tales como fosfolípidos, ésteres de colesterol y triglicéridos. Los ácidos grados monoinsaturados son también mediadores de otros diversos procesos tales como la transducción de señales y la diferenciación celular. La composición de los lípidos tiene una considerable importancia fisiológica. Como el componente fundamental de las membranas celulares, la composición de los fosfolípidos determina en último lugar la fluidez de la membrana, al tiempo que la composición de los ésteres de colesterol y los triglicéridos pueden tener impacto en el metabolismo de las lipoproteínas y en la adiposidad. Estudios en ratones sugieren, además, que la actividad de la SCD1 es importante para mantener el funcionamiento normal de la piel y los párpados, como resultado de su papel principal en la síntesis de lípidos dentro de las glándulas sebáceas y de las glándulas de Meibomio., Miyazaki, J.Nutr., 131:2260-2268 (2001). La expresión de SCD1 ha sido confirmada por inmunohistoquímica en las glándulas sebáceas del cuero cabelludo humano y por RT-PCR en la línea celular de las glándulas sebáceas inmortalizada SZ95.

La piel es un órgano rico en lípidos compuesto por tres capas principales: el “stratum corneum”, la epidermis y la dermis. El “stratum corneum” es la capa externa y su función principal es servir de barrera al medio ambiente externo. Para hacer disminuir la permeabilidad al agua del “stratum corneum” y proteger a la piel del agrietamiento, las glándulas sebáceas secretan una sustancia oleosa denominada sebo que está distribuida sobre la superficie de la piel. El sebo es secretado también por las glándulas de Meibomio (o glándulas tarsales), un tipo especial de glándulas sebáceas situadas a lo largo del borde de los párpados, que evita la evaporación de la película de lágrimas del ojo. El sebo es una mezcla compleja de lípidos que comprende, en general, ácidos grasos libres, triglicéridos, ésteres de colesterol, ésteres céreos y escualeno; no obstante, su composición exacta varía de una especie a otra. El sebo es producido en las células acinosas de las glándulas sebáceas y se acumula a medida que envejecen estas células. Una vez alcanzada la maduración, las células acinosas lisan liberando sebo en el conducto lumenal de modo que puede depositarse sobre la superficie de la piel.

En los seres humanos, las glándulas sebáceas están presentes en todas las zonas de la piel, excepto en las palmas de las manos y en las plantas de los pies. La máxima concentración de estas glándulas ocurre en el cuero cabelludo y en la cara. A pesar de las funciones importantes que desempeña el sebo, muchos individuos experimentan una producción excesiva de sebo, asociada con una incidencia aumentada de estados dermatológicos tales como el acné o la dermatitis seborreica. Incluso en individuos sin acné, la producción excesiva de sebo desvirtúa el aspecto cosmético de la piel y del cabello haciendo que la piel tenga aspecto brillante, grasiento o aceitoso y que el cabello parezca lacio y sucio. La disminución de la producción de sebo puede aliviar la piel y el cabello aceitosos de los individuos que experimentan estos estados.

Los tratamientos actuales para regular la producción de sebo en exceso son menos que óptimos,. Se ha puesto de manifiesto que la isotretinoína, un retinoide no aromático, suprime la producción de sebo hasta en un 90% pero también está asociada con defectos graves de nacimiento y otros diversos efectos secundarios potencialmente importantes. Así pues, la isotretinoína solamente se utiliza para el tratamiento del acné grave y no simplemente para reducir la secreción de sebo con fines cosméticos. Otros retinoides aromáticos, tales como el etretinato, se usan para el tratamiento del acné pero no reducen la síntesis del sebo., Christos C. Zouboulis, J. Clin. Derm., 22:360-366 (2004).

Por consiguiente, el medio más práctico para aliviar la producción excesiva de sebo es el lavado frecuente de la superficie de la piel. Si bien el lavado frecuente retira desde la piel el sebo en exceso, este efecto es temporal y no hace nada por disminuir la producción de sebo. En efecto, el lavado frecuente o el lavado con productos ásperos pueden deshidratar la piel y, en realidad, estimulan a las glándulas sebáceas para aumentar la producción de sebo en lugar de disminuirla.

SUMARIO

La presente invención proporciona un inhibidor de la estearoil-CoA desaturasa, representado por la Fórmula I, y sus sales, solvatos e hidratos. Al compuesto puede hacerse referencia también como la (S)-2-(4(hidroximetil)fenoxi)-1-(3-(2-(trifluorometil)fenoxi)pirrolidín-1-il)etanona.

**(Ver fórmula)**

En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, o

15 un solvato o un hidrato de dicho compuesto o sal y un portador, vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método de tratamiento en un mamífero, de un estado dermatológico o cosmético mediado por la estearoil-CoA desaturasa, que comprende administrar a dicho mamífero necesitado de tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, o un hidrato o un solvato de dicho compuesto o dicha sal. Según algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, o un hidrato o un solvato de dicho compuesto o dicha sal, se administra por vía tópica para el tratamiento, alivio o prevención de sebo en exceso, piel aceitosa, cabello aceitoso y acné. En otras realizaciones, el compuesto se administra por vía oral.

Otros aspectos de la invención proporcionan un artículo de fabricación o kit que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de 30 Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, o un solvato o un

hidrato de dicho compuesto o dicha sal, envasado para distribuir al por menor, asociado con instrucciones que aconsejan al consumidor sobre como usar el compuesto para aliviar un estado asociado con la producción y/o secreción excesiva de sebo.

El compuesto de Fórmula I y sus composiciones farmacéuticas son útiles para el tratamiento de estados dermatológicos o cosméticos que cursan por medio de la estearoil-CoA desaturasa. Tales estados dermatológicos o cosméticos incluyen, aun cuando no se limita a ellos, la producción excesiva de sebo, el acné, la piel aceitosa. el cabello aceitoso, la piel con brillo o de aspecto grasiento, y la dermatitis seborreica,

El compuesto de Fórmula I y sus composiciones farmacéuticas son útiles también para hacer disminuir la cantidad de sebo producido y/o secretado por las glándulas sebáceas de un ser humano.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Y REALIZACIONES PREFERIDAS

La exposición que sigue proporciona detalles adicionales, no limitativos, del compuesto de Fórmula I y otros aspectos de la invención. Los encabezados dentro de este documento se utilizan solamente para facilitar su revisión por el lector y no deben ser considerados, en modo alguno, como limitativos de la invención o las reivindicaciones.

Definiciones

Tal como se utilizan en esta solicitud de patente, incluyendo las reivindicaciones, los términos y expresiones que siguen tienen los significados definidos más adelante, a menos que específicamente se indique de otro modo.

Las frases “compuesto de Fórmula I”, “compuesto de...

1. El compuesto 2-(4-hidroximetil)fenoxi)-1-(3-(2-trifluorometil)fenoxi)

pirrolidin-1-il)etanona.

2. El compuesto ( R )-2-(4-(hidroximetil)fenoxi-1-(3-(2-trifluorometil)fe

noxi)pirrolidin-1-il)etanona.

3. El compuesto de fórmula I

**(Ver fórmula)**

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 4. Un compuesto según la reivindicación 3, para tratar, mejorar o prevenir un estado seleccionado entre acné, piel aceitosa, cabello aceitoso, piel 15 con brillos, piel de aspecto grasiento, cabello de aspecto grasiento o dermatitis seborreica. 5. Un compuesto según la reivindicación 3, para inhibir la actividad de la estearoil-CoA desaturasa. 6. Un compuesto según la reivindicación 3, para inhibir la síntesis de 20 sebo.

7. Un compuesto según la reivindicación 3, para inhibir la síntesis de ésteres de colesterol y ésteres céreos en las glándulas sebáceas de un mamífero.

8. El uso de un compuesto según la reivindicación 3, para fabricar un 25 medicamento para tratar o aliviar un estado asociado con la producción excesiva de sebo. 9. El uso de un compuesto según la reivindicación 3, para fabricar un medicamento para inhibir la síntesis de sebo. 10. Un compuesto según la reivindicación 3, para el tratamiento o 30 prevención del acné.

11. Una composición farmacéutica que comprende:

el compuesto (S)-2-(4-(hidroximetil)fenoxi)-1-(3-(2-(trifluorometil)fenoxi)pirrolidin-1-il)etanona, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; y

5 un portador, vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. 12. Una composición farmacéutica según la reivindicación 11, que comprende, además, un segundo agente terapéutico . 13. La composición según las reivindicaciones 11 ó 12, en donde dicha 10 composición es adecuada para aplicar a la piel o al cabello. 14. La composición según las reivindicaciones 11 ó 12, en donde dicha composición es adecuada para ingestión. 15. El compuesto (S)-2-(4-(hidroximetil)fenoxi)-1-(3-(2-(trifluorometil)fenoxi)pirrolidin-1-il)etanona, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, solo o en combinación con un segundo agente terapéutico, para tratar o aliviar un estado asociado con la produccióon excesiva de sebo en un mamífero.

16. Un compuesto según la reivindicación 15, en el que el estado está seleccionado entre acné, piel aceitosa, cabello aceitoso, piel con brillos, piel de 20 aspecto grasiento, cabello de aspecto grasiento, o dermatitis seborreíca.

17. El compuesto (S)-2-(4-(hidroximetil)fenoxi)-1-(3-(2-(trifluorometil)fenoxi)pirrolidin-1-il)etanona, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, solo o en combinación con un segundo agente terapéutico, para inhibir la actividad de la estearoil-CoA desaturasa en un mamífero.