CONJUGADOS DE POLIACETAL-FÁRMACO COMO SISTEMA DE LIBERACIÓN.

Conjugados de poliacetalfármaco como sistema de liberación ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN ES 2 365 918 T3 En forma tradicional, los agentes farmacéuticos principalmente han consistido en moléculas pequeñas que se dispensa en forma oral (como pastillas sólidas y líquidos) o como inyectables. Durante las últimas tres décadas, las formulaciones (es decir, composiciones que controlan la vía y/o tasa de administración del fármaco y permiten la administración del agente terapéutico en el sitio donde se necesita) se han vuelto cada vez más comunes y complejas. No obstante, muchas preguntas y desafíos respecto del desarrollo de nuevos tratamientos así como los mecanismos con los cuales administrarlos aún se deben tratar. Si bien los esfuerzos de investigación considerables realizados en esta área han llevado a avances significativos, se han desarrollado métodos/sistemas de administración de fármacos durante años y que se usan en la actualidad, todavía exhiben problemas específicos que requieren mejora. Por ejemplo, muchos fármacos exhiben potencias y efectos terapéuticos limitados o reducidos de otro modo porque en general están sujetos a la degradación parcial antes de llegar a un blanco deseado en el cuerpo o se acumulan en tejidos diferentes del blanco o ambos. Un objetivo en el campo de los sistemas de administración de fármacos, en consecuencia, es administrar medicaciones intactas a áreas específicamente dirigidas del cuerpo a través de un sistema que puede estabilizar el fármaco y controlar la transferencia in vivo de los agentes terapéuticos por medio de mecanismos fisiológicos o químicos o ambos. Durante la última década, se ha mostrado que materiales tales como microesferas poliméricas, micelas poliméricas, polímeros solubles y materiales tipo hidrogel son efectivos para aumentar la estabilidad del fármaco in vitro e in vivo, dinámica de liberación, especificidad de direccionamiento, reducción de la toxicidad del fármaco sistémico y en consecuencia han mostrado gran potencial para usar en aplicaciones biomédicas, en particular como componentes de varias formulaciones y dispositivos de administración del fármaco. En consecuencia existe una necesidad en el campo biomédico de conjugados poliméricos hidrófilos, biocompatibles, biodegradable y de baja toxicidad que comprenden modificadores farmacéuticamente útiles, que superan o minimizan los problemas mencionados antes. Tales conjugados poliméricos se pueden usar en varias aplicaciones, que incluyen formulaciones farmacéuticas terapéuticas y diagnósticas, vectores del gen, dispositivos médicos, implantes y otros agentes terapéuticos, diagnósticos y profilácticos. El diseño e ingeniería de los polímeros biomédicos (por ejemplo, polímeros para usar condiciones fisiológicas) en general están sujetos a requerimientos específicos y estrictos. En particular, tales materiales poliméricos deben ser compatibles con el medio biológico en que se usarán, lo que a menudo significa que ellos muestran ciertas características de hidrofilicidad. En varias aplicaciones, ellos también deben mostrar biodegradabilidad adecuada (es decir, ellos se degradan a especies de peso molecular bajo. Los fragmentos poliméricos a su vez se metabolizan en el cuerpo o se excretan,). La biodegradabilidad se logra normalmente por la síntesis o uso de polímeros que tienen uniones hidrolíticamente inestables en el esqueleto. Los componentes del esqueleto químico más común con esta característica son los ésteres y las amidas. Más recientemente, se han desarrollado nuevos polímeros con anhídrido, ortoéster, poliacetal, policetal y otros componentes de esqueleto biodegradable. La hidrólisis de la estructura del esqueleto es el mecanismo prevalente para la degradación de tales polímeros. Otros tipos de polímeros, tales como poliéteres, pueden degradarse a través de la oxidación intra o extracelular. Los polímeros biodegradables pueden ser naturales o sintéticos. Los polímeros sintéticos más comúnmente usados en aplicaciones médicas e investigación biomédica incluyen polietilenglicol (modificador de farmacocinética y respuesta inmune), alcohol polivinílico (portador del fármaco) y poli(hidroxipropilmetacrilamida) (portador del fármaco). Además, los polímeros naturales también se usan aplicaciones biomédicas. Por ejemplo, dextrano, hidroxietilalmidón, albúmina, poliaminoácidos y proteínas parcialmente hidrolizadas se usan en aplicaciones que varían de expansores de plasma, a agentes radiofarmacéuticos para nutrición parenteral. En general, los polímeros sintéticos pueden ofrecer mayores ventajas que los materiales naturales ya que ellos se pueden adaptar para dar una amplia variedad de propiedades y uniformidad lote a lote más predecible que los materiales provenientes de la mayor parte de las fuentes naturales. Los métodos de preparación de varios materiales poliméricos son bien conocidos en la técnica. En muchas aplicaciones biomédicas, las moléculas poliméricas se deben asociar químicamente con la sustancia farmacológica u otros modificadores o entre sí (por ejemplo, para formar un gel). Varias propiedades del producto final dependen del carácter de asociación, por ejemplo, perfil de liberación del fármaco, inmunotoxicidad, inmunogenicidad y farmacocinética, En consecuencia existe una necesidad de métodos de asociación del polímero con las sustancias farmacológicas y otros modificadores farmacéuticamente útiles que pueden ser compatibles con el uso biomédico de los asociados (conjugados, geles). Tales métodos deben permitir adicionalmente, cuando sea necesario, la liberación del fármaco en condiciones fisiológicas con una velocidad óptima y en una forma o formas químicas óptimamente adecuadas para la aplicación deseada. Endo et al., Cancer Research 48, (12), 1988, 33303335 describe la producción de los conjugados de metotrexato1gG y los estudios realizados en este. WO03/059988 describe los polímeros policetal biodegradables, métodos para su formación y uso y modificación química para incorporar grupos hidrófilos y/o farmacéuticamente útiles. WO 01/10468 describe la producción y el uso de 2 complejos fármacoportador en que al menos una cadena de nucleótidos y un fármaco se asocian en forma reversible para formar un complejo de fármacoportador. EP 1055685 describe polímeros ramificados no antigénicos, conjugados preparados con los polímeros y moléculas biológicamente activas y métodos de uso de los conjugados. SÍNTESIS DE LA INVENCIÓN La presente invención revela un conjugado de polímero de acuerdo con las reivindicaciones que es biodegradable, biocompatible y exhibe baja toxicidad y/o bioadhesividad in vivo y contiene uno o varios modificadores unidos de forma covalente al polímero por medio de ligaciones que contiene succinamida opcionalmente sustituida. La invención es tal como se define en las reivindicaciones anejas. En un aspecto, la invención comprende un conjugado que comprende un portador sustituido con una o varias apariciones de un resto que tiene la estructura: en donde el portador comprende ES 2 365 918 T3 (a) un poliacetal biocompatible biodegradable, en donde al menos un subgrupo de las unidades estructurales de repetición de poliacetal tienen la siguiente estructura química: en donde para cada aparición de la estructura n entre paréntesis, uno de R 1 y R 2 es hidrógeno y el otro es un grupo biocompatible seleccionado del grupo que consiste en alifático, alicíclico, heteroalifático, heteroalicíclico, arilo y heteroarilo e incluye un átomo de carbono covalentemente unido a C1; R X incluye un átomo de carbono covalentemente unido a C2; n es un número entero, cada aparición de R 3 , R 4 , R 5 y R 6 es un grupo biocompatible y está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alifático, alicíclico, heteroalifático, heteroalicíclico, arilo y heteroarilo; y para cada aparición de la estructura n entre paréntesis, al menos uno de R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 y R 6 co mprende un grupo funcional apropiado para acoplarse con una succinamida a través de un enlace de éster; o (b) un policetal biocompatible biodegradable, en donde al menos un subgrupo de las unidades estructurales de repetición del policetal tienen la siguiente estructura química: en donde cada aparición de R 1 y R 2 es un grupo biocompatible seleccionado del grupo que consiste en alifático, alicíclico, heteroalifático, heteroalicíclico, arilo y heteroarilo e incluye un átomo de carbono covalentemente unido a C1 u OC1; R X incluye un átomo de carbono covalentemente unido a C2; n es un número entero; cada aparición de R 3 , R 4 , R 5 y R 6 es un grupo biocompatible y está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alifático, alicíclico, heteroalifático, heteroalicíclico, arilo... 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1. Un conjugado que comprende un portador sustituido con una o varias apariciones de un resto que tiene la estructura: en donde el portador comprende ES 2 365 918 T3 (a) un poliacetal biocompatible biodegradable en donde al menos un subgrupo de las unidades estructurales de repetición de poliacetal tiene la siguiente estructura química: en donde para cada aparición de la estructura n entre paréntesis, uno de R 1 y R 2 es hidrógeno y el otro es un grupo biocompatible seleccionado del grupo que consiste en alifático, alicíclico, heteroalifático, heteroalicíclico, arilo y heteroarilo e incluye un átomo de carbono covalentemente unido a C1; R X incluye un átomo de carbono covalentemente unido a C2; n es un número entero; cada aparición de R 3 , R 4 , R 5 y R 6 es un grupo biocompatible y está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alifático, alicíclico, heteroalifático, heteroalicíclico, arilo y heteroarilo; y para cada aparición de la estructura n entre paréntesis, al menos uno de R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 y R 6 comprende un grupo funcional apropiado para acoplarse con una succinamida a través de un enlace de éster; o (b) un policetal biocompatible biodegradable en donde al menos un subgrupo de las unidades estructurales de repetición del policetal tienen la siguiente estructura química: en donde cada aparición de R 1 y R 2 es un grupo biocompatible seleccionado del grupo que consiste en alifático, alicíclico, heteroalifático, heteroalicíclico, arilo y heteroarilo e incluye un átomo de carbono covalentemente unido a C1 u OC1; R X incluye un átomo de carbono covalentemente unido a C2; n es un número entero; cada aparición de R 3 , R 4 , R 5 y R 6 es un grupo biocompatible y está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno alifático, alicíclico, heteroalifático, heteroalicíclico, arilo y heteroarilo; y para cada aparición de la estructura n entre paréntesis, al menos uno de R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 y R 6 comprende un grupo funcional apropiado para acoplarse con una succinamida a través de un enlace de éster; en donde cada aparición de M es, de modo independiente, un modificador que es una pequeña molécula que tiene un peso molecular 1,5 kDa y en donde el modificador comprende una funcionalidad amina o está químicamente modificado de modo que comprende un grupo funcional apropiado para el enlace covalente con un ácido succínico opcionalmente sustituido a través de la formación de un enlace de amida; denota la unión directa o indirecta de M con el ligador L M ; y cada aparición de L M es, de modo independiente, un ligador que contiene succinamida opcionalmente sustituida, en donde el modificador M está directa o indirectamente unido con el ligador de succinamida a través de un enlace amida y el portador está ligado directa o indirectamente a cada aparición del ligador de succinamida a través de un enlace de éster. 2. El conjugado de acuerdo con la reivindicación 1, en donde cada aparición de L M comprende, de modo independiente, un resto que tiene la estructura: o en donde denota el sitio de unión con el modificador M; ES 2 365 918 T3 denota el sitio de unión con el portador, q es un número entero de 04; R 1 es hidrógeno o alquilo, alquenilo, C(=O)R 1A ,C (=O)OR 1A ,SR 1A , SO2R 1A ; en donde cada aparición de R 1A es, de modo independiente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquinilo, heteroalifático, heteroalicíclico, arilo o heteroarilo; y cada 10 aparición de R 2 es, de modo independiente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquinilo, heteroalifático, heteroalicíclico, arilo, heteroarilo, C (=O)R 2A o ZR 2A , en donde Z es O, S, NR 2B , en donde cada aparición de R 2A y R 2B es, de modo independiente, hidrógeno o un alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heterocicloalquilo, 15 heterocicloalquenilo, heterocicloalquinilo, heteroalifático, heteroalicíclico, arilo o heteroarilo. 3. El conjugado de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R 1 es hidrógeno. 4. El conjugado de acuerdo con la reivindicación 2, en donde cada aparición de R 2 es hidrógeno. 5. El conjugado de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el portador es una macromolécula, polímero soluble, nanopartícula, gel, liposoma, micela, sutura o implante. 20 6. El conjugado de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el poliacetal tiene la estructura: en donde para cada aparición de la estructura n entre paréntesis, uno de R 1 y R 2 es hidrógeno y el otro es un grupo biocompatible seleccionado del grupo que consiste en alifático, alicíclico, heteroalifático, heteroalicíclico, arilo y heteroarilo e incluye un átomo de carbono covalentemente unido a C1; R X incluye un átomo de carbono 25 covalentemente unido a C2; n es un número entero, cada aparición de R 3 , R 4 , R 5 y R 6 es un grupo biocompatible y está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alifático, alicíclico, heteroalifático, heteroalicíclico, arilo y heteroarilo; y para cada aparición de la estructura n entre paréntesis, al menos uno de R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 y R 6 comprende un grupo funcional apropiado para acoplarse con una succinamida a través de un enlace de éster. 30 7. El conjugado de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el policetal tiene la estructura: 51 ES 2 365 918 T3 en donde cada aparición de R 1 y R 2 es un grupo biocompatible seleccionado del grupo que consiste en alifático, alicíclico, heteroalifático, heteroalicíclico, arilo y heteroarilo e incluye un átomo de carbono covalentemente unido a C1 u OC1; R X incluye un átomo de carbono covalentemente unido a C2; n es un número entero; cada aparición de R 3 , 5 R 4 , R 5 y R 6 es un grupo biocompatible y está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alifático, alicíclico, heteroalifático, heteroalicíclico, arilo y heteroarilo; y para cada aparición de la estructura n entre paréntesis, al menos uno de R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 y R 6 comprende un grupo funcional apropiado para acoplarse con una succinamida a través de un enlace de éster. 8. El conjugado de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde el modificador es un resto 10 quimioterapéutico. 9. El conjugado de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde al menos una aparición de M comprende camptotecina (CPT). 10. El conjugado de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde cada aparición de M comprende camptotecina (CPT). 15 11. El conjugado de acuerdo con la reivindicación 1, en donde cada aparición de M es camptotecina (CPT) y M está unido indirectamente con L M por medio de un resto de aminoacilo. 12. El conjugado de acuerdo con la reivindicación 11, en donde M está unido indirectamente con L M por medio de un resto de glicina. 13. El conjugado de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde el grupo funcional apropiado para 20 acoplarse con una succinamida a través de un enlace de éster es un resto de hidroxilo. 14. El conjugado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y 8 a 13, en donde el portador es PHF (poli(1hidroximetiletilenhidroximetilformal)). 15. El conjugado de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el portador es PHF y M es CPT y M está indirectamente unido con L M por medio de un resto de glicina. 25 16. Un conjugado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4 ó 6 a 15, en donde el conjugado comprende un subgrupo de sitios de ácido succinámico en el portador que queda sin reaccionar, donde estos sitios tienen la estructura: 17. El conjugado de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el portador está sustituido con una o varias 30 apariciones del resto: en donde p es 1, R y R 1 son cada uno hidrógeno y M es CPT. 52 o 18. Un método para preparar un conjugado que comprende un portador sustituido con una o varias apariciones de un resto que tiene la estructura: en donde el portador comprende (a) un poliacetal biocompatible biodegradable en donde al menos un subgrupo de las unidades estructurales de repetición de poliacetal tienen la siguiente estructura química: en donde para cada aparición de la estructura n entre paréntesis, uno de R 1 y R 2 es hidrógeno y el otro es un grupo biocompatible seleccionado del grupo que consiste en alifático, alicíclico, heteroalifático, heteroalicíclico, arilo y heteroarilo e incluye un átomo de carbono covalentemente unido a C1; R X incluye un átomo de carbono covalentemente unido a C2; n es un número entero, cada aparición de R 3 , R 4 , R 5 y R 6 es un grupo biocompatible y está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alifático, alicíclico, heteroalifático, heteroalicíclico, arilo y heteroarilo; y para cada aparición de la estructura n entre paréntesis, al menos uno de R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 y R 6 comprende un grupo funcional apropiado para acoplarse con una succinamida a través de un enlace de éster; o (b) un policetal biocompatible biodegradable en donde al menos un subgrupo de las unidades estructurales de repetición del policetal tienen la siguiente estructura química: en donde cada aparición de R 1 y R 2 es un grupo biocompatible seleccionado del grupo que consiste en alifático, alicíclico, heteroalifático, heteroalicíclico, arilo y heteroarilo e incluye un átomo de carbono covalentemente unido a C1 u OC1; R X incluye un átomo de carbono covalentemente unido a C2; n es un número entero; cada aparición de R 3 , R 4 , R 5 y R 6 es un grupo biocompatible y está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alifático, alicíclico, heteroalifático, heteroalicíclico, arilo y heteroarilo; y para cada aparición de la estructura n entre paréntesis, al menos uno de R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 y R 6 comprende un grupo funcional apropiado para acoplarse con una succinamida a través de un enlace de éster; en donde cada aparición de M es, de modo independiente, un modificador que es una pequeña molécula que tiene un peso molecular 1,5kDa y en donde el modificador comprende una funcionalidad amina o está químicamente modificado de modo que comprende un grupo funcional apropiado para el enlace covalente con un ácido succínico opcionalmente sustituido a través de la formación de un enlace de amida; denota la unión directa o indirecta de M con el ligador L M ; y cada aparición de L M es, de modo independiente, un ligador que contiene succinamida opcionalmente sustituida, en donde el modificador M está directa o indirectamente unido con el ligador de succinamida a través de un enlace amida y el portador está ligado directa o indirectamente a cada aparición del ligador de succinamida a través de un enlace de éster; en donde dicho método comprende las etapas de: proporcionar un portador; ES 2 365 918 T3 53 o proporcionar uno o varios modificadores; ES 2 365 918 T3 hacer reaccionar el portador con un anhídrido succínico opcionalmente sustituido que tiene la estructura: en donde q es un número entero de 04; y cada aparición de R 2 es, de modo independiente, hidrógeno, alquilo, 5 alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquinilo, heteroalifático, heteroalicíclico, arilo, heteroarilo, C(=O)R 2^ o ZR 2A , en donde Z es O, S, NR 2B , en donde cada aparición de R 2A y R 2B es, de modo independiente, hidrógeno o un resto de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquinilo, 10 heteroalifático, heteroalicíclico, arilo o heteroarilo; en condiciones apropiadas para formar un portador succinilado que tiene la estructura: en donde s denota la cantidad de restos de succinilo en el portador y hacer reaccionar el portador succinilado con uno o varios restos de modificador (M), en donde al menos un resto de modificador forma un enlace de amida, ya sea directa o indirectamente a través de un ligador secundario, con un resto de succinilo presente en el portador; generando así el conjugado que tiene la estructura: en donde R 2 y q are tal como se definió con anterioridad; denota la unión directa o indirecta de M con el ligador de succinamida; y t es un número entero que 20 designa la cantidad de restos de modificador conjugados con el portador de modo que t s. 19. El método de acuerdo con la reivindicación 18, en donde cada aparición de R 2 es hidrógeno. 20. El método de acuerdo con la reivindicación 18, en donde en la etapa de acoplamiento el portador succinilado, un subgrupo de los sitios de ácido succinámico en el portador queda sin reaccionar. 21. El método de acuerdo con la reivindicación 18, en donde el portador es un poliacetal biocompatible 25 biodegradable en donde al menos un subgrupo de las unidades estructurales de repetición de poliacetal tienen la siguiente estructura química: 54 ES 2 365 918 T3 en donde para cada aparición de la estructura n entre paréntesis, uno de R 1 y R 2 es hidrógeno y el otro es un grupo biocompatible seleccionado del grupo que consiste en alifático, alicíclico, heteroalifático, heteroalicíclico, arilo y heteroarilo e incluye un átomo de carbono covalentemente unido a C1; R X incluye un átomo de carbono covalentemente unido a C2; n es un número entero; cada aparición de R 3 , R 4 , R 5 y R 6 es un grupo biocompatible y está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alifático, alicíclico, heteroalifático, heteroalicíclico, arilo y heteroarilo; y para cada aparición de la estructura n entre paréntesis, al menos uno de R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 3 y R 6 comprende un grupo funcional apropiado para acoplarse con una succinamida a través de un enlace de éster. 22. El método de acuerdo con la reivindicación 18, en donde el portador es un policetal biocompatible biodegradable en donde al menos un subgrupo de las unidades estructurales de repetición del policetal tienen la siguiente estructura química: en donde cada aparición de R 1 y R 2 es un grupo biocompatible seleccionado del grupo que consiste en alifático, alicíclico, heteroalifático, heteroalicilic, arilo y heteroarilo e incluye un átomo de carbono covalentemente unido a C1 u OC1; R X incluye un átomo de carbono covalentemente unido a C2; n es un número entero; cada aparición de R 3 , R 4 , R 5 y R 6 es un grupo biocompatible y está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alifático, alicíclico, heteroalifático, heteroalicíclico, arilo y heteroarilo; y para cada aparición de la estructura n entre paréntesis, al menos uno de R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 y R 6 comprende un grupo funcional apropiado para acoplarse con una succinamida a través de un enlace de éster. 23. El método de acuerdo con la reivindicación 21 ó 22, en donde el grupo funcional es un resto de hidroxilo. 24. El método de acuerdo con la reivindicación 18, en donde el portador es PHF (poli(1hidroxmetiletilenhidroximetil formal)). 25. El método de acuerdo con la reivindicación 18, en donde al menos una aparición de M comprende CPT. 26. El método de acuerdo con la reivindicación 18, en donde cada aparición de M comprende CPT. 27. El método de acuerdo con la reivindicación 25 ó 26, en donde CPT está indirectamente unido con el ligador de succinamida a través de un resto de glicina. 28. Una composición que comprende el conjugado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. 29. La composición de acuerdo con la reivindicación 28, en donde en el conjugado al menos una aparición de M comprende CPT. 30. La composición de acuerdo con la reivindicación 28, en donde en el conjugado cada aparición de M comprende CPT. 31. La composición de acuerdo con la reivindicación 29 ó 30, en donde en el conjugado CPT está indirectamente unido con el ligador de succinamida por medio de un resto de glicina. 32. Un conjugado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para usar en el tratamiento de una enfermedad o trastorno en un sujeto por implantación de un implante que comprende el conjugado en el sujeto. 33. El conjugado de acuerdo con la reivindicación 32, en donde el implante es una matriz de gel biodegradable. o 34. Un implante que comprende un conjugado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17. 35. El implante de acuerdo con la reivindicación 34, en donde el implante es una matriz de gel biodegradable. 36. El conjugado de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el conjugado está destinado a administración con al menos un compuesto adicional biológicamente activo seleccionado del grupo que consiste en vitaminas, sustancias antiSIDA, sustancias anticáncer, radionúclidos, antibióticos, inmunosupresores, sustancias antivirales, inhibidores de enzimas, neurotoxinas, opioides, agentes hipnóticos, antihistaminas, lubricantes, tranquilizantes, anticonvulsivantes, miorrelajantes y sustancias antiparkinson, antiespasmódicos y agentes para la contracción de los músculos que incluyen bloqueadores de canales, mióticos y anticolinérgicos, compuestos antiglaucoma, agentes antiparasitarios y compuestos antiprotozoarios, moduladores de las interacciones de matriz entre células y entorno extracelular que incluyen inhibidores del crecimiento de las células, y moléculas antiadhesión, agentes vasodilatadores, inhibidores de ADN, ARN o de la síntesis de las proteínas, antihipertensivos, analgésicos, antipiréticos, agentes antiinflamatorios esteroides y no esteroides, factores antiangiogénicos, factores antisecretorios, anticoagulantes y/o agentes antitrombóticos, anestésicos locales, agentes oftálmicos, prostaglandinas, antidepresivos, sustancias antipsicóticas, antieméticos y de imagen y combinaciones de ellos. ES 2 365 918 T3 56 ES 2 365 918 T3 57 ES 2 365 918 T3 58 ES 2 365 918 T3 59 ES 2 365 918 T3 ES 2 365 918 T3 61 ES 2 365 918 T3 62 ES 2 365 918 T3 63 ES 2 365 918 T3 64