Un compuesto, de la siguiente Formula **Fórmula** en la que R1 y R2 se seleccionan entre la siguiente tabla:

R1 R2 Ester Ala OPh cPent Ala OCH2CF3 Et Ala OPh 3-furan-4H Ala OPh cBut Phe(B) OPh Et Phe(A) OPh Et Ala(B) OPh Et Phe OPh sBu(S) Phe OPh cBu Phe OCH2CF3 iB R1 R2 Ester Ala(A) OPh Et Phe OPh sBu(R) Ala(B) OPh CH2cPr Ala(A) OPh CH2cPr Phe(B) OPh nBu Phe(A) OPh nBu Phe OPh CH2cPr Phe OPh CH2cBu Ala OPh 3-pent ABA(B) OPh Et ABA(A) OPh Et Ala OPh CH2cBu Met OPh Et Pro OPh Bn Phe(B) OPh iBu R1 R1 R1 Phe(A) OPh iBu Phe OPh iPr Phe OPh nPr Ala OPh CH2cPr Phe OPh Et Ala OPh Et ABA OPh nPent Phe Phe nPr Phe Phe Et Ala Ala Et CHA OPh Me Gly OPh iPr ABA OPh nBu Phe OPh alilo Ala OPh nPent R1 R1 R1 Gly OPh iBu ABA OPh iBu Ala OPh nBu CHA CHA Me Phe Phe Alilo ABA ABA nPent Gly Gly iBu Gly Gly iPr Phe OPh iBu Ala OPh nPr Phe OPh nBu ABA OPh nPr ABA OPh Et Ala Ala Bn Phe Phe nBu R1 R1 R1 ABA ABA nPr ABA ABA Et Ala Ala nPr Ala OPh iPr Ala OPh Bn Ala Ala nBu Ala Ala iBu ABA ABA nBu ABA ABA iPr Ala OPh iBu ABA OPh Me ABA OPh iPr ABA ABA iBu en la que Ala representa L-alanina, Phe representa L-fenilalanina, Met representa L-metionina, ABA representa acido (S)-2-amino-butirico, Pro representa L-prolina, CHA representa acido 2-amino-3-(S)-ciclohexil-propionico, Gly representa glicina; los grupos carboxilo de aminoacido R1 o R2 estan esterificados, como se denota en la columna de ester, en la que cPent es ester de ciclopentano; Et es etil-ester; 3-furan-4H es el (R)-tetrahidrofuran-3-il-ester; cBut es ester de ciclobutano; sBu(S) es el (S)-sec-butilester; sBu(R) es el (R)-sec-butilester; iBu es isobutilester; CH2cPr es ester de metil-ciclopropano, nBu es n-butil-ester; CH2cBu es ester de metil-ciclobutano; 3-pent es 3-pentilester; nPent es n-pentilester; iPr es isopropilester , nPr es n-propilester; alilo es alilester; Me es metilester; Bn es bencilester; y en la que A o B entre parentesis denota un estereoisomero en fosforo, denotandose el isomero menos polar como (A), y el mas polar como (B), o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo

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Campo de la invención

La invención se refiere en general a compuestos con una actividad antiviral, y más específicamente con propiedades anti-VIH.

Antecedentes de la invención

El SIDA es un importante problema de salud pública en todo el mundo. Aunque se utilizan ampliamente los fármacos dirigidos a los virus de VIH y han mostrado efectividad, la toxicidad y el desarrollo de las cepas resistentes han limitado su utilidad. Los procedimientos de ensayo capaces de determinar la presencia, ausencia, o cantidades de virus de VIH, son de utilidad práctica en la búsqueda de inhibidores, así como para diagnosticar la presencia de VIH.

La infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y la enfermedad relacionada, es un importante problema de salud pública en todo el mundo. El retrovirus del virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1), un miembro de la familia de lentivirus de primates (DeClercq E (1994) Annals of the New York Academy of Sciences, 724:438-456; Barre-Sinoussi F (1996) Lancet, 348:31-35), es generalmente aceptado que es el agente causante del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Tarrago y colaboradores, FASEB Journal 1994, 8:497-503). El SIDA es el resultado de la réplica repetida del VIH-1 y de una disminución en la capacidad inmune, más prominentemente una caída en el número de linfocitos CD4+. El virus maduro tiene un genoma de ARN de una sola cadena que codifica 15 proteínas (Frankel y colaboradores (1998) Annual Review of Biochemistry, 67:1-25; Katz y colaboradores (1994) Annual Review of Biochemistry, 63:133-173), que incluyen tres enzimas claves: (i) proteasa (Prt) (von der Helm K (1996) Biological Chemistry, 377:765-774); (ii) transcriptasa inversa (RT) (Hottiger y colaboradores, (1996) Biological Chemistry Hoppe-Seyler, 377:97-120), una enzima única para retrovirus; y (iii) integrasa (Asante y colaboradores, (1999) Advances in Virus Research 52:351-369; Wlodawer A (1999) Advances in Virus Research 52:335-350; Esposito y colaboradores, (1999) Advances in Virus Research 52:319-333). La proteasa es responsable del procesamiento de las poliproteínas precursoras virales, la integrasa es responsable de la integración de la forma de ADN de doble cadena del genoma viral en el ADN huésped, y la transcriptasa inversa es la enzima clave en la réplica del genoma viral. En la réplica viral, la transcriptasa inversa actúa tanto como una polimerasa de ADN dependiente del ARN como del ADN, para convertir el genoma de ARN de una sola cadena en ADN de doble cadena. Debido a que la Transcriptasa Inversa (RT) viralmente codificada media las reacciones específicas durante la reproducción natural del virus, la inhibición de la transcriptasa inversa del VIH es un objetivo terapéutico importante para el tratamiento de la infección por VIH y la enfermedad relacionada.

El análisis de secuencia de los genomas completos de diferentes aislados de VIH infecciosos y no infecciosos, ha proporcionado una luz considerable sobre la formación del virus y los tipos de moléculas que son esenciales para su réplica y maduración hasta una especie infecciosa. La proteasa de VIH es esencial para el procesamiento de los polipéptidos virales gag y gag-pol hasta proteínas de virión maduras. L. Ratner, y colaboradores, Nature, 313:277-284 (1985); L. H. Pearl y W. R. Taylor, Nature, 329:351 (1987). El VIH exhibe la misma organización de gag/pol/env que se ve en otros retrovirus. L. Ratner, y colaboradores, anterior; S. Wain-Hobson, y colaboradores, Cell, 40:9-17 (1985); R. Sanchez-Pescador, y colaboradores, Science, 227:484-492 (1985); y M. A. Muesing, y colaboradores, Nature, 313:450458 (1985).

Los fármacos aprobados en los Estados Unidos para la terapia de SIDA incluyen inhibidores de nucleósidos de transcriptasa inversa (Smith y colaboradores (1994) Clinical Investigator, 17:226-243), inhibidores de proteasa e inhibidores de trascriptasa inversa que no son nucleósidos (NNRTI), (Johnson y colaboradores (2000) Advances in Internal Medicine, 45 (1-40; Porche DJ (1999) Nursing Clinics of North America, 34:95-112).

Los inhibidores de proteasa de VIH son útiles para limitar el establecimiento y el progreso de la infección mediante su administración terapéutica así como en ensayos de diagnóstico para VIH. Los fármacos inhibidores de proteasa aprobados por la FDA incluyen:

• Saquinavir (Invirase®, Fortovase®, Hoffman-La Roche, Documentos EP-00432695 y EP-00432694).

• Ritonavir (Norvir®, Abbott Laboratories).

• Indinavir (Crixivan®, Merck & Co.).

• Nelfinavir (Viracept®, Pfizer).

• Amprenavir (Agenerase®, GlaxoSmithKline, Vertex Pharmaceuticals).

• Lopinavir/ritonavir (Kaletra®, Abbott Laboratories).

Los fármacos inhibidores de proteasa experimentales incluyen:

• Fosamprenavir (GlaxoSmithKline, Vertex Pharmaceuticals).

• Tipranavir (Boehringer Ingelheim).

• Atazanavir (Bristol-Myers Squibb).

El documento WO 2004/096235 divulga compuestos de fosfonato anticáncer que son conjugados que comprenden un agente quimioterapéutico ligado a uno o más grupos fosfonato. El documento WO 2004/096286 describe análogos de fosfonato antivirales que son conjugados que comprenden un compuesto antiviral ligado a uno o más grupos fosfonato. El documento WO 2006/015261 describe compuestos antivirales que tienen opcionalmente al menos un grupo fosfonato. El documento US 2002/0119443 divulga éster-amidatos mixtos de PMPA para terapia retroviral o hepadinaviral. Zhou et al., J. Med. Chem. 2004, 47, 3399-3408 describe la síntesis, relaciones estructura-actividad, y resistencia a fármacos de nucleósidos no saturados de β-D-3'-fluoro-2', 3' como agentes anti-HIV.

Existe la necesidad de agentes terapéuticos anti-VIH, es decir, fármacos que tengan mejores propiedades anti-virales y farmacocinéticas, con una mejor actividad contra el desarrollo de resistencia al VIH, mejor biodisponibilidad oral, mayor potencia, y una vida media efectiva prolongada in vivo. Los nuevos anti-virales de VIH deben ser activos contra las cepas mutantes de VIH, deben tener distintos perfiles de resistencia, menos efectos secundarios, programas de dosificación menos complicados, y deben ser oralmente activos. En particular, existe una necesidad de un régimen de dosificación menos oneroso, tal como una píldora, una vez al día. Aunque se utilizan ampliamente los fármacos que se dirigen a la transcriptasa inversa de VIH, y han mostrado efectividad, en particular cuando se emplean en combinación, la toxicidad y el desarrollo de las cepas resistentes han limitado su utilidad.

La terapia de combinación de anti-virales de VIH ha probado ser altamente efectiva para suprimir la réplica viral hasta niveles no cuantificables durante un período de tiempo sostenido. También, la terapia de combinación con transcriptasa inversa y otros inhibidores de VIH ha mostrado efectos sinérgicos en la supresión de la réplica de VIH. Desafortunadamente, muchos pacientes actualmente fracasan con la terapia de combinación, debido al desarrollo de resistencia a los fármacos, falta de cumplimiento con los complicados regímenes de dosificación, interacciones farmacocinéticas, toxicidad, y falta de potencia. Por consiguiente, existe una necesidad de nuevos inhibidores de transcriptasa inversa de VIH que sean sinérgicos en combinación con otros inhibidores de VIH.

La mejora del suministro de fármacos y otros agentes a las células y tejidos objetivos ha sido el enfoque de una investigación considerable durante muchos años. Aunque se han hecho muchos intentos por desarrollar procedimientos efectivos para importar moléculas biológicamente activas hacia dentro de las células, tanto in vivo como in vitro, ninguno ha probado ser enteramente satisfactorio. Con frecuencia es difícil o ineficiente optimizar la asociación del fármaco inhibidor con su objetivo intracelular, mientras que se minimice la redistribución intercelular del fármaco, por ejemplo, hacia las células vecinas.

La mayoría de los agentes actualmente administrados por vía parenteral a un paciente no están dirigidos, dando como resultado el suministro sistémico del agente a las células y tejidos del cuerpo donde no es necesario, y con frecuencia es indeseable. Esto puede dar como resultado efectos secundarios adversos del fármaco, y con frecuencia limita la dosis de un fármaco (por ejemplo, los agentes citotóxicos y otros fármacos contra el cáncer o anti-virales) que se puede administrar. En comparación, aunque en general se reconoce que la administración oral de fármacos es un procedimiento... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto, de la siguiente Fórmula

**(Ver fórmula)**

en la que R1 y R2 se seleccionan entre la siguiente tabla:

en la que Ala representa L-alanina, Phe representa L-fenilalanina, Met representa L-metionina, ABA representa ácido (S)-2-amino-butírico, Pro representa L-prolina, CHA representa ácido 2-amino-3-(S)-ciclohexil-propiónico, Gly representa glicina;

los grupos carboxilo de aminoácido R1 o R2 están esterificados, como se denota en la columna de éster, en la que

cPent es éster de ciclopentano; Et es etil-éster; 3-furan-4H es el (R)-tetrahidrofuran-3-il-éster; cBut es éster de 109

ciclobutano; sBu(S) es el (S)-sec-butiléster; sBu(R) es el (R)-sec-butiléster; iBu es isobutiléster; CH2cPr es éster de metil-ciclopropano, nBu es n-butil-éster; CH2cBu es éster de metil-ciclobutano; 3-pent es 3-pentiléster; nPent es n-pentiléster; iPr es isopropiléster , nPr es n-propiléster; alilo es aliléster; Me es metiléster; Bn es benciléster; y

en la que A o B entre paréntesis denota un estereoisómero en fósforo, denotándose el isómero menos polar como (A), y el más polar como (B),

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula XX

3. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula XXX

4. Una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéutico y una cantidad antiviralmente eficaz del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 4 que además comprende un segundo ingrediente activo.

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

15 6. Una combinación que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y uno o más ingredientes antiviralmente activos.

7. La combinación de la reivindicación 6 en la que uno o más de los ingredientes antiviralmente activos se seleccionan entre Nicavir. Aldesleucina. Texafirina de Gadolinio. Enfuvirtida, Clorhidrato de Semapimod, Elvucitabina, Cianovirina N, Azodicarbonamida, Diisoproxil fumarato de Tenofovir , Anticort, Reverset, Sampidina, Immunitina, Inactivina, Racivir,

20 Sulfato de Celulosa, Dapivirina, Lamivudina/Zidovudina/abacavir sulfato, Etravirina, Adargileucina alfa, Glyminox. Dodecil sulfato sódico, Ancriviroc, O-(2-Hidroxipropil)-beta-ciclodextrina, Darunavir, Maraviroc, Dermavir, Hesperidina sulfonatada, V-I Immunitor, Rilpivirina, Metabolito X, MIV-150/Carraguard, Diisoproxilfumarato de Tenofovir /emtricitabina/ efavirenz, proteína nuclear de timo, GS-9137 (Elvitegravir) y Celulosa acetato ftalato.

8. La combinación de la reivindicación 6 en la que uno de los ingredientes antiviralmente activos se selecciona entre

25 Abacavir sulfato Abacavir sulfato/lamivudina Adefovir dipivoxil Amprenavir Atazanavir sulfato

30 Delavirdina mesilato Didesoxicitidina; Zalcitabina Didesoxiinosina; Didanosina Efavirenz Emtricitabina Fosamprenavir calcio Foscarnet sodio Indinavir sulfato Lamivudina Lamivudina/Zidovudina Lopinavir Lopinavir/ritonavir Nelfinavir mesilato Nevirapina Ritonavir Saquinavir mesilato Stavudina Diisoproxil fumarato de Tenofovir /emtricitabina Tipranavir Zidovudina.

9. La combinación de la reivindicación 6 en la que uno de los ingredientes activos se selecciona entre el grupo que consiste en Truvada, Viread, Emtriva, d4T, Sustiva, o compuestos antivirales de Amprenavir.

10. La composición farmacéutica de la reivindicación 4 o 5 o la combinación de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9 para su uso en terapia médica.

11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o la combinación de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9 para su uso en terapia médica en tratamiento antirretroviral o antihepadinaviral.

12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o la combinación de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9 para su uso en un procedimiento de tratamiento de VIH o trastorno asociado a VIH.