Un compuesto que tiene la fórmula en la queR1 se selecciona entre el grupo que consiste en halo,

alquilo C1-6, ciano y trihalometilo; cada R2 es independientemente hidrógeno, trihalometilo, carboxilato, una amida o un grupo sulfonilo; y n es 1 ó 2, con la condición de que cuando n es 1, R2 no sea hidrógeno, y cuando n es 2, los dos grupos R2 no sean hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable y/o éster del mismo

Compuestos de piperidinilamino-tieno[2,3-d]-pirimidina.

Campo de la invención

La invención se refiere, en general, al campo de los moduladores del receptor de serotonina (5-hidroxitriptamina o 5-HT), por ejemplo antagonistas, y más particularmente a nuevos compuestos de piperidinilamino-tieno[2,3-d]pirimidina que también son moduladores de 5-HT, y al uso de estos compuestos, por ejemplo, en el tratamiento, modulación y/o prevención de situaciones fisiológicas asociadas con la acción de la serotonina, tal como en el tratamiento de trastornos vasculares, por ejemplo, angina, migraña, hipertensión pulmonar e hipertensión sistémica.

Antecedentes de la invención

Se ha demostrado que el sistema neuronal serotonérgico del cerebro influye en una diversidad de funciones fisiológicas que se manifiestan en una diversidad de trastornos tales como trastornos de la alimentación, esquizofrenia, neuralgia y trastornos de adicción; depresión, trastornos obsesivo-compulsivos, trastornos de pánico, ansiedad, disfunciones sexuales producidas por el sistema nervioso central y alteraciones en el sueño y la absorción de alimento, alcoholismo, dolor, déficits de memoria, depresión unipolar, distimia, depresión bipolar, depresión resistente al tratamiento, depresión en enfermos desde el punto de vista médico, trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de la alimentación, fobia social, trastorno disfórico premenstrual, hipertensión pulmonar e hipertensión sistémica.

Los moduladores de los receptores de 5-HT, por ejemplo, antagonistas, agonistas parciales o agonistas, y/o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI) tales como fluoxetina, paroxetina, fluvoxamina, sertralina, lorazepam y imipramina, citalopram y nortriptilina, pueden usarse para el tratamiento de las afecciones anteriores, así como para vasodilatación, contracción del músculo liso, broncoconstricción, trastornos cerebrales tales como trastornos vasculares, tales como angina y migraña; y trastornos neuropatológicos incluyendo enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer. Estos compuestos también son adecuados para la modulación del sistema cardiovascular y trastornos pulmonares que incluyen hipertensión pulmonar y fibrosis pulmonar. También intervienen en la regulación de la circulación cerebral y, por lo tanto, representan agentes eficaces para controlar migrañas. También son adecuados para la profilaxis y control de los efectos de la aparición de un infarto cerebral (Apoplexia cerebri), tal como ictus o isquemia cerebral. También son adecuados para el control de trastornos del tracto intestinal que se caracterizan por alteraciones del sistema serotoninérgico y también por alteraciones del metabolismo de carbohidratos.

La trazodona controla las acciones de 5-HT, y la fluoxetina y fluvoxamina facilitan la neurotransmisión serotoninérgica a través de la inhibición potente selectiva de la recaptación de serotonina en neuronas presinápticas. La 3-cloroimipramina inhibe tanto la recaptación de 5-HT como la recaptación de norepinefrina. Otros compuestos de interés actual para uso como antidepresivos incluyen zimeldina, bupropión y nomifensina.

Los inhibidores de serotonina de tipo 2 (5-HT₂) median la acción de varios fármacos usados en el tratamiento, por ejemplo, de la esquizofrenia, trastornos de la alimentación, percepción, depresión, migrañas, hipertensión, ansiedad, alucinaciones y disfunciones gastrointestinales. Los subtipos de receptores 5-HT_{2A, B} o _C muestran una homología considerable a niveles genéticos, estructurales y funcionales, y todos son receptores acoplados a proteínas G (GPCR). Se han encontrado receptores 5-HT_2A en alta densidad en la corteza cerebral y en regiones interneuronales, así como, con menor densidad, en el hipocampo, estriado, otras regiones cerebrales, plaquetas y músculo liso vascular y uterino.

Los receptores 5-HT_2B están distribuidos ampliamente en tejido periférico de mamífero, por ejemplo, corazón, músculo esquelético y vascular, tejido adiposo, intestino, ovario, útero, testículos, hígado, pulmón, páncreas, tráquea, bazo, timo, tiroides, próstata y glándula salivar, así como en el SNC, por ejemplo, en la corteza cerebral y en el cerebro entero. La serotonina se une al receptor con una afinidad de 2-10 nM (Rothman et al. 2000; Kursar et al. 1994). Los receptores 5-HT_2B están presentes en muchos lechos vasculares y se han localizado tanto en músculo liso vascular como en células del endotelio vascular en seres humanos (Ullmer et al. 1995; Marcos et al. 2004). El receptor se caracterizó inicialmente en las células del músculo liso (SMC) gástrico (fundus) de rata como receptor responsable de mediar la contracción inducida por serotonina (5-HT) en este tejido (Kursar et al. 1994).

El documento US 6.222.034 describe una clase de compuestos de 3,4,5,6,7,8-hexahidropirido(4',3':4,5)tieno[2,3-d]pirimidina 3-sustituidos que se usan como antagonistas de 5HT_1B y 5HT_1A.

El documento US 6.159.962 describe derivados de 3,4-dihidrociano[2,3-d]pirimidina 3-sustituidos y especifica su uso como antagonistas selectivos de 5HT_1B y 5HT_1A.

El documento US 4.146.716 describe una clase de derivados de ciano pirimidina y su uso como reguladores del crecimiento de las plantas y para combatir enfermedades fúngicas, víricas y bacterianas de plantas y plagas de insectos.

El documento WO 2004/09312 describe compuestos de piperidinilamino-tieno[2,3-d]pirimidina como antagonistas de receptores de 5-HT.

Compendio de la invención

La invención es como se define en las reivindicaciones adjuntas.

La presente invención se refiere al descubrimiento de nuevos compuestos que son moduladores de 5-HT, por ejemplo, antagonistas, agonistas parciales o agonistas, que pueden usarse para tratar, prevenir o curar afecciones relacionadas con 5-HT, tal como en el tratamiento de trastornos vasculares, por ejemplo, angina, migraña, hipertensión pulmonar e hipertensión sistémica. En particular, se ha descubierto que ciertos compuestos de piperidinilamino-tieno[2,3-d]pirimidina son moduladores del receptor de 5-HT eficaces. En una realización, dichos compuestos incluyen los que tienen la fórmula

en la que

R₁ y R₂ pueden ser independientemente halógenos, incluyendo F, Cl, Br, I; o arilo o heteroarilo sustituidos o sin sustituir;

R₃ puede ser H; halógeno; CN; NH₂; alquilo inferior; R₇; OR₇; NHR₇; N(R₇)₂; o arilo o heteroarilo sustituidos o sin sustituir;

R₄ puede ser H, R₇ o arilo o heteroarilo sustituidos o sin sustituir;

Q es uno cualquiera de donde R₈ puede ser hidrógeno, halógeno o alquilo inferior y * indica puntos de unión;

R₅ y R₆ se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, COOH; CN; NH₂; NO₂; OH; alquilo inferior; alquilo inferior sustituido; arilo o heteroarilo sustituidos o sin sustituir; R₇; COOR₇; COHR₇; CON(R₇)₂; OR₇; NHR₇; N(R₇)₂; R₇-alcoxi; y R₇ haloalquilo; R₇-haloalcoxi; o

R⁵ y R₆, tomados junto con sus carbonos unidos, forman un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros, insaturado, sustituido o sin sustituir, o un anillo carbocíclico de 5, 6 ó 7 miembros, saturado, sustituido o sin sustituir, pudiendo ser el anillo carbocíclico un anillo biarilo condensado o un anillo heterocarbocíclico que comprende al menos un heteroátomo elegido entre O, N, S y P; y el anillo sustituido comprende al menos un hidrógeno, halógeno, COOH; CN; NH₂; NO₂; OH; alquilo inferior; alquilo inferior sustituido; arilo o heteroarilo sustituidos o sin sustituir; R₇, COOR₇, CONHR₇; CON(R₇)₂; OR₇; NHR₇; N(R₇)₂; R₇-alcoxi; y R₇-haloalquilo; R₇-haloalcoxi;

1. Un compuesto que tiene la fórmula

en la que

R₁ se selecciona entre el grupo que consiste en halo, alquilo C_1-6, ciano y trihalometilo;

cada R₂ es independientemente hidrógeno, trihalometilo, carboxilato, una amida o un grupo sulfonilo; y

n es 1 ó 2, con la condición de que cuando n es 1, R₂ no sea hidrógeno, y cuando n es 2, los dos grupos R₂ no sean hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable y/o éster del mismo.

2. Un compuesto que tiene la fórmula

en la que

R₁ y R₂ son independientemente halógeno, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir o un grupo arilo o heteroarilo sustituido;

R₃ es independientemente H; halógeno; CN; NH₂; alquilo C_1-6; R₇; OR₇; NHR₇; N(R₇)₂; o arilo o heteroarilo sustituidos o sin sustituir;

R₄ es H, R₇, o arilo o heteroarilo sustituidos o sin sustituir;

Q se elige entre

donde

R₈ es hidrógeno, halógeno, o alquilo C_1-6 y * indica puntos de unión;

R₅ y R₆ se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, COOH; CN; NH₂; NO₂; OH; alquilo C_1-6; alquilo C_1-6 sustituido; arilo o heteroarilo sustituidos o sin sustituir; R₇; COOR₇; CONHR₇; CON(R₇)₂; OR₇; NHR₇; N(R₇)₂; R₇-alcoxi; R₇-haloalquilo; y R₇-haloalcoxi; o

R₅ y R₆, tomados junto con sus carbonos unidos, forman un anillo carbocíclico de 5, 6 ó 7 miembros, saturado, sustituido o sin sustituir, o un anillo carbocíclico de 5, 6 ó 7 miembros, saturado, sustituido o sin sustituir, donde

- el anillo carbocíclico puede ser un anillo heterocarbocíclico que comprende al menos un heteroátomo elegido entre O, N y S,

- donde el anillo sustituido comprende al menos un hidrógeno, halógeno, COOH; CN; NH₂; NO₂; OH; alquilo C_1-6; alquilo C_1-6 sustituido; arilo o heteroarilo sustituidos o sin sustituir; R₇; COOR₇; CONHR₇; CON(R₇)₂; OR₇; NHR₇; N(R₇)₂; R₇-alcoxi; R₇-haloalquilo; o R₇-haloalcoxi;

donde R₇ es alquilo (C₁-C₆) sustituido o sin sustituir o un cicloalquilo o cicloheteroalquilo (C₃-C₆);

n es 2, 3, 4 ó 5;

donde un grupo arilo o heteroarilo sustituido puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, ciano, amino, acilamino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, nitro, trifluorometilo y ciano; y

donde un alquilo sustituido puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarboniloxi; alquinilo, alquilcarbonilo, alquiltio, alquiltiocarbonilo, tiocarboxilato, ariltio, arilcarbonilo, arilcarboniloxi, acilamino, carboxilato, ciano, halógeno, haloalquilo, cicloalcoxi, acetamida, amina, hidroxilo, nitro, sulfhidrilo, sulfonamido y trifluorometilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable y/o éster del mismo.

3. Un compuesto que tiene la fórmula

en la que

R₁ y R₂ son independientemente hidrógeno, COOH; CN; NH₂; NO₂; OH; alquilo C_1-6 sustituido; arilo o heteroarilo sustituidos o sin sustituir; COOR₇; CONHR₇; CON(R₇)₂; OR₇; NHR₇; N(R₇)₂; R₇-alcoxi; R₇-haloalquilo; o R₇-haloalcoxi;

R₃ es independientemente H; halógeno; CN; NH₂; alquilo C_1-6; R₇; OR₇; NHR₇; N(R₇)₂; o arilo o heteroarilo sustituidos o sin sustituir;

R₄ es H, R₇ o arilo o heteroarilo sustituidos o sin sustituir;

Q se elige entre

donde

R₈ es hidrógeno, halógeno o alquilo C_1-6 y * indica puntos de unión;

R₅ y R₆ se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, COOH; CN; NH₂; NO₂; OH; alquilo C_1-6; alquilo C_1-6 sustituido; arilo o heteroarilo sustituidos o sin sustituir; R₇; COOR₇; CONHR₇; CON(R₇)₂; OR₇; NHR₇; N(R₇)₂; R₇-alcoxi; R₇-haloalquilo; y R₇-haloalcoxi; o

R₅ y R₆, tomados junto con sus carbonos unidos, forman un anillo carbocíclico de 5, 6 ó 7 miembros, saturado, sustituido o sin sustituir, o un anillo carbocíclico de 5, 6 ó 7 miembros, saturado, sustituido o sin sustituir, donde

- el anillo carbocíclico puede ser un anillo heterocarbocíclico que comprende al menos un heteroátomo elegido entre O, N y S,

- donde el anillo sustituido comprende al menos un hidrógeno, halógeno, COOH; CN; NH₂; NO₂; OH; alquilo C_1-6; alquilo C_1-6 sustituido; arilo o heteroarilo sustituidos o sin sustituir; R₇; COOR₇; CONHR₇; CON(R₇)₂; OR₇; NHR₇; N(R₇)₂; R₇-alcoxi; R₇-haloalquilo; o R₇-haloalcoxi;

- donde R₇ es alquilo (C₁-C₆) sustituido o sin sustituir o un cicloalquilo o cicloheteroalquilo (C₃-C₆); y

- n es 2, 3, 4 ó 5,

donde un grupo arilo o heteroarilo sustituido puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, ciano, amino, acilamino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, nitro, trifluorometilo y ciano;

donde un alquilo sustituido puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarboniloxi; alquinilo, alquilcarbonilo, alquiltio, alquiltiocarbonilo, tiocarboxilato ariltio, arilcarbonilo, arilcarboniloxi, acilamino, carboxilato, ciano, halógeno, haloalquilo, cicloalcoxi, acetamida, amina, hidroxilo, nitro, sulfhidrilo, sulfonamida y trifluorometilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable y/o éster el mismo.

4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que n es 2 ó 3.

5. El compuesto de la reivindicación 3, en el que dicho alquilo C_1-6 es alquilo C₁-C₅.

6. El compuesto de la reivindicación 3, en el que dicho compuesto es un antagonista del receptor 5-HT_2B.

7. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:

3-((4-(6-Clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)metil)benzonitrilo;

5-((4-(6-Clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)metil)-2-fluorobenzonitrilo;

N-(1-(2-Fluorobencil)piperidin-4-il)-6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

3-((4-(6-Clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)metil)benzoato de metilo;

Ácido 3-((4-(6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)metil)benzoico;

3-((4-(6-Clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)metil)benzamida;

N-(1-(1-(3-Fluorofenil)etil)piperidin-4-il)-6-isobutiltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

6-Cloro-N-(1-(piridin-3-il)-(metil)piperidin-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

N-(1-(3,5-difluorobencil)piperidin-4-il)-6-cloro-5-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

6-Cloro-N-(1-((pirimidin-5-il)metil)piperidin-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

3-((4-(6-Clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)metil)-4-fluorobenzonitrilo;

N-(1-(3-Clorobencil)piperidin-4-il)-6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

2-(4-(5-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-ol;

N-(1-(4-FIuoro-3-metoxibencil)piperidin-4-il)-6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

N-(1-((Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)piperidin-4-il)-6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-amina.

3-((4-(6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)metil)benzonitrilo;

5-((4-(6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)metil)-2-fluorobenzonitrilo;

3-((4-(6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)metil)-N-metilbenzamida;

3-((4-(6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)metil)-N,N-dimetilbenzamida;

N-(1-(3-(metilsulfonil)bencil)piperidin-4-il)-6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

N-(1-(3-trifluorometil)bencil)piperidin-4-il)-6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

N-(1-(3-trifluorometilsulfonil)bencil)piperidin-4-il)-6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

N-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

N-(1-bencilpiperidin-4-il)-5-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

N-(1-bencilpiperidin-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

N-(1-bencilpiperidin-4-il)-5-metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; y

N-(1-(3-fluorobencil)piperidin-4-il)-6-cloro-5-isopropiltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina.

8. Un compuesto que tiene la fórmula

en la que

R₁ y R2 independientemente son uno o más de hidrógeno; halógeno, alquilo halo-sustituido, alquilo C_1-6, cicloalquilo C₁-C₆, cicloheteroalquilo C₃-C₆, arilo, arilo o heteroarilo halo-sustituidos; o R₁ y R₂, tomados juntos, forman un anillo cicloalquilo o cicloheteroalquilo C₅-C₇;

R₃ y R_3' son independientemente H, halógeno, CN o R₅;

Cy es heteroarilo; y

R₄ es hidrógeno; halógeno, alquilo halo-sustituido, alquilo C_1-6, CN, COOH, COOR₅, OR₅, CONH₂, CONHR₅, CON(R₅)₂, NR₅ halo-sustituido o sin sustituir, SOOR₅ halo-sustituido o sin sustituir, arilo, arilo o heteroarilo halo-sustituidos, cicloalquilo C₁-C₆ o cicloheteroalquilo C₃-C₆;

donde R₅ es un alquilo C_1-6 sustituido o sin sustituir, donde un alquilo sustituido puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarboniloxi; alquinilo, alquilcarbonilo, alquiltio, alquiltiocarbonilo, tiocarboxilato, ariltio, arilcarbonilo, arilcarboniloxi, acilamino, carboxilato, ciano, halógeno, haloalquilo, cicloalcoxi, acetamida, amina, hidroxilo, nitro, sulfhidrilo, sulfonamida y trifluorometilo;

R₆ es hidrógeno o alquilo C_1-6; y

n es 1, 2, 3, 4 ó 5;

y sales farmacéuticamente aceptables y/o ésteres del mismo.

9. El compuesto de la reivindicación 8, en el que

(a) R₁ es hidrógeno y R₂ es un halógeno.

(b) donde R₁ es alquilo C_1-6 y R₂ es halógeno;

(c) donde R₁ y R₂ son alquilo C_1-6;

(d) donde uno de R₁ y R₂ es alquilo C_1-6 y el otro es hidrógeno;

(e) donde R₁ es bencilo halo-sustituido o sin sustituir y R₂ es hidrógeno o halógeno; o

(f) donde cada uno de R₁ y R₂ es hidrógeno.

10. El compuesto de la reivindicación 9, en el que Cy es pirimidinilo o piridinilo, R₄ es hidrógeno; halógeno, alquilo halo-sustituido, alquilo C_1-6, CN, COOH, COOR₅, OR₅, CONH₂, CONHR₅, CON(R₅)₂, NR₅ halo-sustituido o sin sustituir, SOOR₅ halo-sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C₁-C₆, cicloheteroalquilo C₃-C₆, arilo, arilo o heteroarilo halo-sustituidos; y R₆ es hidrógeno.

11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en el que R₄ es flúor, n es 1, 2 ó 3, y R₃ y R_3' son independientemente hidrógeno o R₅; y R₆ es hidrógeno.

12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, en el que Cy es piridinilo sustituido o sin sustituir, R₄ es hidrógeno, halógeno, hidroxilo o R₅, R₃ y R_3' son independientemente hidrógeno o R₅; y R₆ es hidrógeno; donde un grupo arilo o heteroarilo sustituido puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, ciano, amino, acilamino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, nitro, trifluorometilo y ciano.

13. El compuesto de la reivindicación 3 en una cantidad eficaz para tratar la depresión, un trastorno del SNC, migraña, hipertensión pulmonar o disfunción eréctil, que comprende adicionalmente un vehículo farmacéutico.

14. Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores que es una sal maleato, hidrocloruro o fumarato.

15. El compuesto 5-((4-(6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)metil)-2-fluorobenzonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-15 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

17. La composición farmacéutica de la reivindicación 16, en la que el compuesto es 5-((4-(6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)metil-2-fluorobenzonitrilo.

18. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en el tratamiento de hipertensión pulmonar, disfunción eréctil, hipertensión sistémica, insuficiencia cardiaca congestiva (CHF), migraña, hipertensión, trastornos del tracto gastrointestinal, reestenosis, asma, enfermedad obstructiva de las vías respiratorias, hiperplasia prostática, priapismo, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor por cáncer, dolor agudo, dolor crónico, síndrome de colon irritable, esfínter esofágico inferior hipertenso, trastornos de la motilidad, hiperplasia prostática benigna, depresión, ansiedad, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, obesidad, trastorno del sueño, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, tumores carcinoides, teratocarcinoma, hiperprolactinemia, acromegalia, trastorno del SNC o cualquier otra patología que se alivia por tratamiento con un antagonista de 5-HT_2B.

19. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la preparación de un medicamento para el tratamiento de hipertensión pulmonar, disfunción eréctil, hipertensión sistémica, insuficiencia cardiaca congestiva (CHF), migraña, hipertensión, trastornos del tracto gastrointestinal, reestenosis, asma, enfermedad obstructiva de las vías respiratorias, hiperplasia prostática, priapismo, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor por cáncer, dolor agudo, dolor crónico, síndrome de colon irritable, esfínter esofágico inferior hipertenso, trastornos de la motilidad, hiperplasia prostática benigna, depresión, ansiedad, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, obesidad, trastorno del sueño, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, tumores carcinoides, teratocarcinoma, hiperprolactinemia, acromegalia, trastorno del SNC o cualquier otra patología que se alivia por tratamiento con un antagonista de 5-HT_2B.

20. El compuesto 5-((4-(6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)metil)-2-fluorobenzonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de hipertensión pulmonar arterial.

21. El compuesto 5-((4-(6-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)metil)-2-fluorobenzonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de hipertensión sistémica,

22. Un compuesto de la siguiente fórmula:

en la que

R₁ y R₂ son independientemente hidrógeno, halógeno, COOH; CN; NH₂; NO₂; OH; alquilo inferior; alquilo C_1-6 sustituido; arilo o heteroarilo sustituidos o sin sustituir; R₇; COOR; CONHR₇; CON(R₇)₂; OR₇; NHR₇; N(R₇)₂; R₇-alcoxi; R₇-haloalquilo; R₇-haloalcoxi; o

R₁ y R₂, tomados junto con sus carbonos unidos, forman un anillo cicloalquilo o cicloheteroalquilo C₄-C₇ sustituido o sin sustituir,

- donde un heteroátomo en el anillo cicloheteroalquilo C₄-C₇ comprende al menos uno de O, N y S, y

- donde el anillo cicloalquilo o cicloheteroalquilo C₄-C₇ sustituido comprende al menos un sustituyente seleccionado entre hidrógeno, halógeno, COOH; CN; NH₂; NO₂; OH; alquilo C_1-6; alquilo C_1-6 sustituido; cicloalquilo o cicloheteroalquilo C₁-C₆ sustituidos o sin sustituir; arilo o heteroarilo sustituidos o sin sustituir; R₇; COOR₇; CONHR₇; CON(R₇)₂; OR₇; NHR₇; N(R₇)₂; R₇-alcoxi, R₇-haloalquilo; y R₇-haloalcoxi;

R₃ es independientemente H; halógeno; CN; NH₂; alquilo inferior; R₇; OR₇; NHR₇; N(R₇)₂; o arilo o heteroarilo sustituidos o sin sustituir;

R₄ es H, R₇ o arilo o heteroarilo sustituidos o sin sustituir;

Q se elige entre

donde

R₈ es hidrógeno, halógeno o alquilo C_1-6 y * indica puntos de unión;

R₅ y R₆ se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, COOH; CN; NH₂; NO₂; OH; alquilo C_1-6; alquilo C_1-6 sustituido; arilo o heteroarilo sustituidos o sin sustituir; R₇; COOR₇; CONHR₇; CON(R₇)₂; OR₇; NHR₇; N(R₇)₂; R₇-alcoxi; R₇-haloalquilo; y R₇-haloalcoxi; o

R₅ y R₆, tomados junto con sus carbonos unidos, forman un anillo carbocíclico de 5, 6 ó 7 miembros, saturado, sustituido o sin sustituir, o un anillo carbocíclico de 5, 6 ó 7 miembros, saturado, sustituido o sin sustituir, en el que

el anillo carbocíclico puede ser un anillo heterocarbocíclico que comprende al menos un heteroátomo elegido entre O, N y S,

donde el anillo sustituido comprende al menso un hidrógeno, halógeno, COOH; CN; NH₂; NO₂; OH; alquilo C_1-6; alquilo C_1-6 sustituido; arilo o heteroarilo sustituidos o sin sustituir; R₇; COOR₇; CONHR₇; CON(R₇)₂; OR₇; NHR₇; N(R₇)₂; R₇-alcoxi, R₇-haloalquilo; o R₇-haloalcoxi;

donde R₇ es alquilo (C₁-C₆) sustituido o sin sustituir o un cicloalquilo o cicloheteroalquilo (C₃-C₆);

n es 2, 3, 4 ó 5, o está ramificado;

donde un grupo arilo o heteroarilo sustituido puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, ciano, amino, acilamino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, nitro, trifluorometilo, y ciano; y

donde un alquilo sustituido puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarboniloxi; alquinilo, alquilcarbonilo, alquiltio, alquiltiocarbonilo, tiocarboxilato, ariltio, arilcarbonilo, arilcarboniloxi, acilamino, carboxilato, ciano, halógeno, haloalquilo, cicloalcoxi, acetamida, amina, hidroxilo, nitro, sulfhidrilo, sulfonamido y trifluorometilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva (CHF), insuficiencia cardiaca, reestenosis, asma, enfermedad obstructiva de las vías respiratorias, hiperplasia prostática, priapismo, disfunción eréctil, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor por cáncer, dolor agudo, dolor crónico, síndrome de colon irritable, esfínter esofágico inferior hipertenso, trastornos de la motilidad, hiperplasia prostática benigna, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, obesidad, tumores carcinoides, teratocarcinoma, hiperprolactinemia o acromegalia.

23. Un compuesto representado por la siguiente fórmula:

en la que

X es halo;

R₃ es hidrógeno, halo, ciano o trihalometilo; y

n es 1 ó 2, con la condición de que cuando n es 1, R₃ no sea hidrógeno, y cuando n es 2, los dos grupos R₃ no sean hidrógeno;

o una sal farmacéuticamente aceptable y/o éster del mismo,

para su uso en el tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva (CHF), insuficiencia cardiaca, reestenosis, asma, enfermedad obstructiva de las vías respiratorias, hiperplasia prostática, priapismo, disfunción eréctil, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor por cáncer, dolor agudo, dolor crónico, síndrome de colon irritable, esfínter esofágico inferior hipertenso, trastornos de la motilidad, hiperplasia prostática benigna, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, obesidad, tumores carcinoides, teratocarcinoma, hiperprolactinemia o acromegalia.

24. El compuesto de la reivindicación 22 ó 23, en el que el uso es el tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva (CHF).