Composición hemostática que comprende: un líquido biocompatible,

partículas de un polímero biocompatible adecuado para su uso en hemostasia y que es insoluble en dicho líquido, cloruro de benzalconio, en el que dicho cloruro de benzalconio está presente en hasta el 1 por ciento en peso de dicho líquido, y glicerol, en el que dicho glicerol está presente en hasta el 20 por ciento en peso de dicho líquido, en la que dichas partículas, glicerol y cloruro de benzalconio están dispersados de manera sustancialmente homogénea en dicho líquido, y en la que la relación de dicho líquido con respecto a dichas partículas es efectiva para proporcionar propiedades hemostáticas a dicha composición; con la condición de que la composición no sea: (a) la composición obtenible mediante un procedimiento que consiste en reconstituir 20.000 unidades de trombina bovina liofilizada en 20 ml de salina que contiene 0,005% de cloruro de benzalconio y 5% de glicerol para proporcionar una muestra, y, a continuación, mezclar 5 ml de esa muestra con 1g de polvo Surgifoam®, y opcionalmente, cargar el producto en una jeringa de 10 cc y, a continuación, opcionalmente, esterilizarla a 25 kGy, o (b) la composición obtenible mediante un procedimiento que consiste en reconstituir 20.000 unidades de trombina bovina liofilizada en 20 ml de salina que contiene 0,005% de cloruro de benzalconio y 5% de glicerol para proporcionar una muestra, y, a continuación, mezclar 5 ml de esa muestra con 1 g de polvo Surgifoam®, y, opcionalmente, cargar el producto en una jeringa de 10 cc y, a continuación, como una etapa opcional: (i) esterilizarlo a 25 kGy, o (ii) espumarla con 3 ml de nitrógeno y, a continuación, esterilizarlo a 25 kGy

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a composiciones hemostáticas fluidas adecuadas para su uso en dispositivos hemostáticos que son adecuados para la aplicación de una composición hemostática fluida a una zona que requiere hemostasia, a dichos dispositivos hemostáticos que utilizan dichas composiciones y a procedimientos de realización de dichas composiciones y dispositivos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los hemostáticos basados en gelatina, tanto en forma de polvo o esponja sólida, están disponibles comercialmente y son usados en procedimientos quirúrgicos. El polvo de gelatina, cuando es mezclado con fluido, puede formar una pasta o suspensión acuosa que es útil como hemostato fluido, extruíble e inyectable para hemorragia difusa, particularmente de superficies no homogéneas o zonas difíciles de alcanzar. La suspensión acuosa convencional se prepara en el punto de uso mediante agitación mecánica y mezclando el polvo y el líquido para proporcionar uniformidad a la composición. A continuación, la pasta es colocada en un medio de suministro o aplicador, por ejemplo, una jeringa, y es aplicada a la herida.

La principal desventaja de este enfoque es la necesidad de mezclar el polvo con el líquido, amasarlo en una pasta y rellenar con el mismo el dispositivo de suministro seleccionado, todo ello en el momento requerido y en el punto de uso. Las manipulaciones requieren tiempo y, potencialmente, pueden comprometer la esterilidad del producto suministrado. De esta manera, existe una necesidad de una composición hemostática moldeable, fluida, estéril que esté preparada para ser usada en el punto de uso o que pueda ser preparada con una mínima manipulación y sin riesgo de comprometer la esterilidad del producto.

Sería deseable que un dispositivo hemostático, por ejemplo, un medio de suministro, tal como una jeringa u otro aplicador, estuviera pre-llenado con una composición hemostática y estuviera disponible instantáneamente para el cirujano en el punto de uso, sin necesidad de manipulación adicional. La composición hemostática pre-llenada en el dispositivo o aplicador debería ser estéril y fluida y debería requerir un tiempo de preparación mínimo y una fuerza mínima cuando es extruída o inyectada a través del medio de suministro en el punto de uso. Las composiciones de la presente invención proporcionan dichas propiedades y dispositivos

pre-llenados.

El documento US 4.655.211 divulga un “agente hemostático que comprende un portador en la forma de una fibra o escama individual, separada que tiene trombina y Factor XIII fijados a la misma, en el que dicho portador está compuesto de un material biodegradable que tiene una capacidad de absorción de agua de aproximadamente el 50 por ciento o superior, dicha escama tiene una dimensión mayor de aproximadamente 5.000 micrómetros o inferior, una dimensión menor de aproximadamente 3.000 micrómetros o inferior, y un grosor de aproximadamente 2.000 micrómetro o inferior, y dicha fibra tiene una finura de hilo único de aproximadamente 30 deniers o inferior, y una longitud de hilo de aproximadamente 10 mm o inferior”.

El resumen Derwent para JP62228009 divulga una preparación externa compuesta de una base termoplástica que contiene fármacos o cosméticos. En un ejemplo, se indica que la base es gelatina 3%, glicerina 69,95%, agua 27% y cloruro de benzalconio 0,05%.

El documento WO 2005/016256 divulga una “composición hemostática estéril, que comprende:

una fase líquida continua, biocompatible que comprende trombina estéril; y una fase sólida que comprende partículas de un polímero biocompatible adecuado para su uso en hemostasia y que es sustancialmente insoluble en dicha fase líquida, comprendiendo dicha fase líquida continua dicha fase sólida y dicha trombina estéril dispersada de manera sustancialmente homogénea en la misma, en la que la relación de dicha fase líquida y dicha fase sólida es efectiva para proporcionar propiedades hemostáticas a dicha composición y dicha trombina estéril comprende actividad enzimática”.

El documento WO 2005/016256 divulga un “procedimiento de realización de una composición hemostática fluida, que comprende:

introducir un volumen de un líquido biocompatible en un recipiente de mezclado equipado con un medio para mezclar dicho líquido, introducir un volumen de un gas biocompatible en dicho volumen de líquido, mientras dicho medio de mezclado está funcionando bajo condiciones efectivas para mezclar conjuntamente dicho líquido y dicho gas, para formar una espuma que comprende una fase gaseosa discontinua que comprende dicho gas dispersado de manera sustancialmente homogénea en una fase líquida continua que comprende dicho líquido, introducir en dicha espuma una cantidad de partículas sólidas de un polímero biocompatible adecuado para su uso en hemostasia, y que es sustancialmente insoluble en dicho líquido; y mezclar dicha espuma y dichas partículas sólidas conjuntamente bajo condiciones efectivas para formar una composición sustancialmente homogénea que comprende dicha fase gaseosa discontinua y dichas partículas dispersadas de manera sustancialmente homogénea en dicha fase líquida continua.

en la que la relación de dicho volumen de líquido, dicho volumen de gas y dicha cantidad de partículas sólidas es efectiva para proporcionar propiedades hemostáticas a dicha composición sustancialmente homogénea, formando, de esta manera, dicha composición hemostática fluida”.

Los documentos WO 2005/016256 y WO 2005/016257 formar la técnica anterior bajo el Artículo 54(3) EPC solo en DE, ES, FR, GB e IT y, de esta manera, se aplican diferentes reivindicaciones para esos estados/países. En particular, debido a que los ejemplos 1f y 1g del documento WO 2005/016256 y los ejemplos 9g, 9h y 9i del documento WO 2005/016257 son destructores de novedad, el tema principal de estos ejemplos ha sido eliminado de las reivindicaciones en DE, ES, FR, GB e IT, hasta el punto en que esos ejemplos habrían sido destructores de novedad.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención está dirigida a una composición hemostática, tal como se expone en la reivindicación 1. Las composiciones son adecuadas para su uso en la preparación de dispositivos hemostáticos para la aplicación de una composición hemostática fluida a una zona que requiere hemostasia. La composición comprende una suspensión acuosa o pasta sustancialmente homogénea, que contiene un líquido biocompatible, partículas sólidas, porosas o no porosas de un polímero biocompatible adecuado para su uso en hemostasia y las cuales son sustancialmente insolubles en el líquido, hasta aproximadamente el 20 por ciento en peso de glicerol, en base al peso de líquido, y hasta aproximadamente el 1 por ciento en peso de cloruro de benzalconio, en base al peso del líquido. Las partículas sólidas, el glicerol y el cloruro de benzalconio están dispersados de manera sustancialmente homogénea en el líquido. La relación del líquido con respecto a las partículas sólidas es efectiva para proporcionar propiedades hemostáticas a la composición, tanto antes como después de la esterilización. Las composiciones de la presente invención pueden ser preparadas mucho tiempo antes del momento de uso y no necesitan ser preparadas en el punto de uso, aun así, mantienen las propiedades físicas efectivas para proporcionar fluidez, extrudabilidad o inyectabilidad en el punto y en el momento de uso. La presente invención incluye también procedimientos de realización de composiciones hemostáticas, dispositivos médicos que contienen las composiciones esterilizadas dispuestas en los mismos y procedimientos de realización de dichos dispositivos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Ambas composiciones esterilizadas y no esterilizadas de la presente invención contienen partículas sólidas, porosas o no porosas de un polímero biocompatible adecuado para su uso en hemostasia, un líquido biocompatible, glicerol y cloruro de benzalconio. Los componentes de las composiciones son combinados y mezclados bajo condiciones efectivas para proporcionar una composición hemostática sustancialmente homogénea. La cantidad y el diámetro medio de las partículas contenidas en la composición y las cantidades relativas del sólido y el líquido son efectivos para proporcionar propiedades hemostáticas y físicas a la composición, tal como se describe más adelante, en la presente memoria.

La composición hemostática...

1. Composición hemostática que comprende:

un líquido biocompatible, partículas de un polímero biocompatible adecuado para su uso en hemostasia y que es insoluble en dicho líquido, cloruro de benzalconio, en el que dicho cloruro de benzalconio está presente en hasta el 1 por ciento en peso de dicho líquido, y glicerol, en el que dicho glicerol está presente en hasta el 20 por ciento en peso de dicho líquido,

en la que dichas partículas, glicerol y cloruro de benzalconio están dispersados de manera sustancialmente homogénea en dicho líquido, y en la que la relación de dicho líquido con respecto a dichas partículas es efectiva para proporcionar propiedades hemostáticas a dicha composición; con la condición de que la composición no sea:

(a) la composición obtenible mediante un procedimiento que consiste en reconstituir

20.000 unidades de trombina bovina liofilizada en 20 ml de salina que contiene 0,005% de cloruro de benzalconio y 5% de glicerol para proporcionar una muestra, y, a continuación, mezclar 5 ml de esa muestra con 1g de polvo Surgifoam®, y opcionalmente, cargar el producto en una jeringa de 10 cc y, a continuación, opcionalmente, esterilizarla a 25 kGy, o

(b) la composición obtenible mediante un procedimiento que consiste en reconstituir

20.000 unidades de trombina bovina liofilizada en 20 ml de salina que contiene 0,005% de cloruro de benzalconio y 5% de glicerol para proporcionar una muestra, y, a continuación, mezclar 5 ml de esa muestra con 1 g de polvo Surgifoam®, y, opcionalmente, cargar el producto en una jeringa de 10 cc y, a continuación, como una etapa opcional: (i) esterilizarlo a 25 kGy, o (ii) espumarla con 3 ml de nitrógeno y, a continuación, esterilizarlo a 25 kGy.

2. Dispositivo médico adecuado para aplicar una composición hemostática fluida a una zona que requiere hemostasia, teniendo dicho dispositivo dispuesta en el mismo una composición hemostática sustancialmente homogénea según la reivindicación 1; en el que, cuando el dispositivo médico no es una jeringa de 10 cc, no se aplica la condición

de la reivindicación 1.

3. Composición según la reivindicación 1 o dispositivo según la reivindicación 2, en la/el que dicho líquido es acuoso.

4. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 o dispositivo según una cualquiera de las reivindicaciones 2-3, en la/el que dicho líquido comprende una solución salina.

5. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3-4 o dispositivo según una cualquiera de las reivindicaciones 2-4, en la/el que dicho polímero biocompatible es una proteína seleccionada de entre el grupo que consiste en gelatina, colágeno, fibrinógeno y fibronectina.

6. Composición o dispositivo según la reivindicación 5, en la/el que dicha proteína comprende gelatina.

7. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3-6 o dispositivo según una cualquiera de las reivindicaciones 2-6, en la/el que el diámetro medio de dicha partícula es de 40 a 1200 µm.

8. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3-7 o dispositivo según una cualquiera de las reivindicaciones 2-7, en la/el que dichas partículas y dicho líquido están presentes en dicha composición hemostática en una relación de 1:2 a 1:12, en base a g:ml.

9. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3-8 o dispositivo según una cualquiera de las reivindicaciones 2-8, en la/el que dicha composición comprende además una cantidad funcionalmente efectiva de un aditivo seleccionado de entre el grupo que consiste en agentes antimicrobianos, agentes espumantes, estabilizadores de espuma, tensoactivos, antioxidantes, humectantes, espesantes, lubricantes, diluyentes, agentes humectantes, estabilizadores de irradiación, plastificantes, neutralizadores de heparina, procoagulantes y agentes hemostáticos.

10. Composición o dispositivo según la reivindicación 9, en la/el que dicho aditivo funcional es fibrinógeno.

11. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3-10 o dispositivo según una cualquiera de las reivindicaciones 2-10, en la/el que dicha composición comprende del 1 al 10 por ciento en peso de glicerol, en base al peso de líquido.

12. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3-10 o dispositivo según una cualquiera de las reivindicaciones 2-10, en la/el que dicha composición comprende del 0,001 al 0,01 por ciento en peso de cloruro de benzalconio, en base al peso de líquido.

13. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3-12 en la que dicha composición es estéril.

14. Dispositivo según una cualquiera de las reivindicaciones 2-12, en el que dicha composición y dicho dispositivo son estériles.

15. Procedimiento para la realización de una composición hemostática sustancialmente homogénea adecuada para su uso en la preparación de dispositivos hemostáticos para aplicar una composición hemostática fluida a una zona que requiere hemostasia, comprendiendo dicho procedimiento:

preparar una solución que comprende un líquido biocompatible que contiene glicerol hasta el 20 por ciento en peso y cloruro de benzalconio hasta el 1 por ciento, en base al peso de dicho líquido, combinar dicha solución con partículas de un polímero biocompatible adecuado para su uso en hemostasia y que es sustancialmente insoluble en dicha solución; y mezclar dicha solución y dichas partículas bajo condiciones efectivas para dispersar de manera sustancialmente homogénea dichas partículas en dicha solución, formando, de esta manera, dicha composición hemostática sustancialmente homogénea, en el que la relación de dicho líquido con respecto a dichas partículas es efectiva para proporcionar propiedades hemostáticas a dicha composición, con la condición de que el procedimiento no sea:

(a) el procedimiento que consiste en reconstituir 20.000 unidades de trombina bovina liofilizada en 20 ml de salina que contiene 0,005% de cloruro de benzalconio y 5% de glicerol, para proporcionar una muestra, y, a continuación, mezclar 5 ml de esa muestra con 1g de polvo Surgifoam®, y opcionalmente, cargar el producto en una jeringa de 10 cc y a continuación, opcionalmente, esterilizarla a 25 kGy, o

(b) el procedimiento que consiste en reconstituir 20.000 unidades de trombina bovina liofilizada en 20 ml de salina que contiene 0,005% de cloruro de benzalconio y 5% de glicerol para proporcionar una muestra, y, a continuación, mezclar 5 ml de esa muestra con 1 g de polvo Surgifoam®, y, opcionalmente, cargar el producto en una jeringa de 10 cc y, a continuación, como una etapa opcional: (i) esterilizarla a 25 kGy, o (ii) espumarla con 3 ml de nitrógeno y, a

continuación, esterilizarla a 25 kGy.

16. Procedimiento según la reivindicación 15, que comprende además irradiar dicha composición sustancialmente homogénea con una cantidad de irradiación ionizante y durante un tiempo efectivo para proporcionar una composición estéril, sustancialmente homogénea.

17. Procedimiento para la fabricación de un dispositivo médico adecuado para aplicar una composición hemostática fluida a una zona que requiere hemostasia, comprendiendo el procedimiento:

proporcionar una composición hemostática sustancialmente homogénea según la reivindicación 1, en la que la condición de la reivindicación 1 no se aplica; y dispensar dicha composición hemostática sustancialmente homogénea en dicho dispositivo médico; con la condición de que el procedimiento no sea:

(a) el procedimiento que consiste en reconstituir 20.000 unidades de trombina bovina liofilizada en 20 ml de salina que contiene 0,005% de cloruro de benzalconio y 5% de glicerol para proporcionar una muestra, y, a continuación, mezclar 5 ml de esa muestra con 1g de polvo Surgifoam® y, a continuación, cargar el producto en una jeringa de 10 cc y, a continuación, opcionalmente, esterilizarla a 25 kGy, o

(b) el procedimiento que consiste en reconstituir 20.000 unidades de trombina bovina liofilizada en 20 ml de salina que contiene 0,005% de cloruro de benzalconio y 5% de glicerol para proporcionar una muestra, y, a continuación, mezclar 5 ml de esa muestra con 1 g de polvo Surgifoam® y, a continuación, cargar el producto en una jeringa de 10 cc y, a continuación, como una etapa opcional: (i) esterilizarla a 25 kGy, o (ii) espumarla con 3 ml de nitrógeno y, a continuación, esterilizarla a 25 kGy.

18. Procedimiento según la reivindicación 17, que comprende además irradiar dicho dispositivo, que tiene dicha composición sustancialmente homogénea dispensada en su interior, con una cantidad de irradiación ionizante y durante un tiempo efectivo para proporcionar un dispositivo estéril que tiene una composición hemostática estéril, sustancialmente homogénea, dispensada en su interior.

19. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 15-18, en el que dicho líquido comprende salina.

20. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 15-19, en el que dicho polímero biocompatible es una proteína seleccionada de entre el grupo que consiste en gelatina, colágeno, fibrinógeno y fibronectina.

21. Procedimiento según la reivindicación 20, en el que dicha proteína comprende gelatina.

5 22. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 15-21, en el que el diámetro medio de dichas partículas es de 40 a 1200 µm.

23. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 15-22, en el que la composición comprende además una cantidad funcionalmente efectiva de un aditivo seleccionado de entre el grupo que consiste en agentes antimicrobianos, agentes espumantes, estabilizadores de espuma, tensoactivos, antioxidantes, humectantes, lubricantes, espesantes, diluyentes, agentes humectantes, estabilizadores de irradiación, neutralizadores de heparina, procoagulantes y agentes hemostáticos.

24. Procedimiento según la reivindicación 23, en el que dicho aditivo es fibrinógeno.