COMPOSICIONES QUE CONTIENEN CAPSAICINA O ANÁLOGOS DE CAPSAICINA Y UN ANESTÉSICO LOCAL.

Uso de capsicina o un análogo de capsicina en una formulación de dosis que tiene un volumen comprendido entre aproximadamente 0,

1 ml y 20ml y una concentración comprendida entre aproximadamente 0,01 y 10% en peso de capsicina o análogo de la misma en la preparación de un medicamento para proporcionar al paciente alivio del dolor a través de la inyección de la capsicina directamente en el sitio doloroso en dicho paciente en conjunción con la administración de un anestésico, en donde el dolor se produce por lesión nerviosa, una neuropatía, tendonitis, una mialgia o un tumor en el tejido blando, o dolor asociado con puntos de origen dolorosos o siendo un dolor en el hueso o la articulación asociado con inflamación o causado por lesión o artritis asociada con enfermedades degenerativas, artritis reumatoide u otros estados patológicos artríticos, y la anestesia es inyectada directamente en el lugar del dolor o en el punto mas próximo, en la región, o en un bloque somático o neuroaxial o como un anestésico general

Campo de la invención[0001] La presente solicitud está dirigida a composiciones y usos para aliviar el dolor en un sitio específico, como por ejemplo, asociado con inflamación de las articulaciones, tendones, nervios, músculo y otros tejidos blandos, lesiones nerviosas y neuropatías, así como dolor y tumores en los tejidos blandos o el hueso.

Antecedentes de la invención [0002] Capsicina, una sustancia pungente derivada de las plantas de la familia de las solanáceas (pimientos picantes) lleva utilizándose como herramienta experimental mucho tiempo por su acción selectiva sobre fibras nerviosas aferentes de diámetro pequeño (fibras C y fibras A-delta) que, tal como se cree, son las que señalan el dolor. A partir de estudios con animales, parece ser que la capsicina parece disparar la despolarización de membrana de fibra C abriendo canales de catión permeables al calcio y al sodio. Recientemente, se ha clonado uno de los receptores para los efectos de capsicina.[0003] Si bien no se conocen todavía los mecanismos detallados, los efectos mediados por capsicina incluyen. (i) activación de nociceptores en tejidos periféricos; (ii) desensibilización definitiva de noniceptores periféricos a una o más modalidades de estímulo; (iii) degeneración celular de aferentes de fibra C y A-delta sensibles; (iv) activación de proteasas neuronales; (v) bloqueo de transporte axonal; y

(vi) disminución del número absoluto de fibras nociceptivas sin afectar al número de fibras no-nociceptivas.[0004] Dada la capacidad de capsicina de desensibilizar nociceptores en tejidos periféricos, se han valorado sus efectos analgésicos potenciales en varias pruebas clínicas. Sin embargo, dado que la aplicación de la propia capsicina causa frecuentemente dolor de quemadura e hiperalgesia aparte del dolor neuropático que se está tratando, la tolerancia del paciente ha sido escasa y los índices de abandono durante las pruebas han excedido el cincuenta por ciento. Se cree que el dolor de quemadura espontáneo y la hiperalgesia son debidos a una intensa activación y sensibilización temporal de los nociceptores periféricos en el sitio de la aplicación de capsicina. Dicha activación y sensibilización se producen antes de la fase de desensibilización. La fase de activación podría ser una barrera al uso de capsicina como consecuencia del dolor producido.[0005] Sería ventajoso proporcionar usos y composiciones que incluyeran capsicina o análogos de la misma con concentraciones eficaces para causar un efecto analgésico sin los efectos sencundarios asociados normalmente con el uso de capsicina.[0006] Por consiguiente, es un objeto de la presente invención proporcionar un uso de capsicina o análogos de capsicina a concentraciones altas con un efecto prolongado.

Compendio de la invención[0007] La invención implica el uso de capsicina o análogos de la misma, como se definen en la reivindicación 1. La anestesia se puede proporcionar directamente en el sitio, o en un sitio distante que cause anestesia en el sitio en el que se va a administrar la capsicina. Por ejemplo, se puede proporcionar anestesia regional epidural a los pacientes a los que se va administrar capsicina en un sitio localizado a partir de la cintura para abajo. A través del tratamiento previo del sitio con el anestésico, se puede utilizar una concentración significativamente más alta de capsicina. La concentración efectiva de capsicina o análogos de la misma puede oscilar entre 0,01 y 10% en peso, preferiblemente entre 1 y 7,5% en peso, más preferiblemente aproximadamente 5% en peso. Esto proporciona un alivio del dolor mayor y más prolongado durante períodos de tiempo que oscilan entre una semana y varias semanas. En algunos casos, el alivio del dolor puede ser más sostenido ya que es posible mejorar la enfermedad que subyace al dolor debido a una serie de factores entre los que se incluyen una mejora de la terapia física gracias a la disminución del dolor en los tejidos blandos que puede estimular una mayor movilización de los tejidos blandos, tendones y articulaciones.

Descripción detallada de la invención[0008] Los usos y composiciones aquí descritos se pueden utilizar para obtener un alivio del dolor mejor y más prolongado en un sitio o sitios específicos. Existen dos aspectos principales de los usos: proporcionar anestesia en el sitio en el que ha de aliviarse el dolor, y proporcionar después una concentración eficaz de capsicina en el sitio en el que ha de aliviarse el dolor, por administración directa en el sitio. [0009] Los estados patológicos que se pueden tratar son dolor de lesiones del nervio (neuromasa y neuromas en continuidad) patologías nerviosas, dolor producido por tendonitis, mialgias (dolor que se origina de una enfermedad y/o inflamación del músculo), dolor de huesos o articulaciones asociado con inflamación o causado por una lesión o artritis asociada con enfermedades degenerativas, artritis reumatoide, y otros estados patológicos artríticos, dolor asociado con puntos de origen de dolores y dolor de tumores en tejidos blandos.

Anestesia [0010] Se proporciona anestesia con el fin de que se produzca un alivio del dolor en el sitio en el que se administra y/o se necesita la capsicina. Se puede administrar la anestesia directamente, por ejemplo, por administración local de un anestésico como, por ejemplo, lidocaína o bupivacaína, o en una localización distante, como por ejemplo bloque neuroaxial

o somático. [0011] Tal como se utiliza aquí, el término “anestésico local” significa un fármaco que proporciona entumecimiento o alivio del dolor. Se puede utilizar una serie de anestésicos locales diferentes incluyendo dibucaína, bupivacaína, ropivacaina, etidocaína, tetracaína, procaína, clorocaína, prilocaína, mepivacaína, lidoaína, xilocaína; 2-cloroprocaína y sales de adición de ácido o mezclas de las mismas. Puede ser preferible hidrocloruro de 2-cloroprocaína por su corta acción. En algunos modos de realización, se puede administrar también anestesia general.[0012] Asimismo, se pueden emplear sistemas de administración para proporcionar anestésicos locales que produzcan un bloqueo específico de modalidad, tal como describe Schneider y cols., Anesthesiology; 74:270-281 (1991), o que poseen propiedades físico-químicas que los hacen más útiles para una liberación sostenida entonces para un bloqueo de una sola inyección, tal como describe Masters, y cols., Soc. Neurosci. Abstr., 18:200 (1992). Un ejemplo de sistema de administración incluye microesferas en las que se incorpora el anestésico en el polímero en un porcentaje de carga de 0,1% a 90% en peso, preferiblemente entre 5% y 75% en peso. Es posible adaptar un sistema para administrar una carga específica y mantener subsiguientemente la dosis manipulando el porcentaje de fármaco que se incorpora en el polímero y la forma de la matriz, además de la forma del anestésico local (base libre frente a sal) y el método de producción. La cantidad de fármaco liberado por día aumenta proporcionalmente con el porcentaje de fármaco que se incorpora en la matriz (por ejemplo de 5 a 10 a 20%). Otras formas de polímeros incluyen microcápsulas, terrones, perlas y pellets, que en algunos casos se pueden formular también en una pasta o suspensión.

Los sistemas de administración se forman preferiblemente sobre todo a partir de un polímero biodegradable sintético, si bien es posible utilizar otros materiales para formular los sistemas de administración, incluyendo proteínas, polisacáridos y polímeros sintéticos no biodegradables. Es sobre todo preferible que el polímero se degrade in vivo durante un período inferior a un año, degradándose al menos un 50% del polímero en el curso de seis meses o menos. Es incluso más preferible que el polímero se degrade significativamente en el curso de un mes, degradándose al menos un 50% del polímero en residuos no tóxicos que son eliminados por el organismo, liberándose el 100% del anestésico y glucocorticoide en un período de dos semanas. Los polímeros deberán degradarse asimismo preferiblemente por hidrólisis por erosión superficial, más que por erosión de masa, de manera que la liberación no sea solamente sostenida sino también lineal. Los polímeros que satisfacen estos criterios incluyen algunos de los polianhídridos, poli(hidroxi ácidos) como los co-polímeros de ácido láctico y ácido glicólico en los que la relación en peso del ácido láctico a ácido glicólico es superior a 4:1 (es decir, 80% o menos de ácido láctico a 20% o más de ácido glicólico en peso), y poliortoésteres que contienen un catalizador o compuestos de potenciación de la degradación, como por ejemplo, con un contenido...

Reivindicaciones

1. Uso de capsicina o un análogo de capsicina en una formulación de dosis que tiene un volumen comprendido entre aproximadamente 0,1 ml y 20ml y una concentración comprendida entre aproximadamente 0,01 y 10% en peso de capsicina o análogo de la misma en la preparación de un medicamento para proporcionar al paciente alivio del dolor a través de la inyección de la capsicina directamente en el sitio doloroso en dicho paciente en conjunción con la administración de un anestésico, en donde el dolor se produce por lesión nerviosa, una neuropatía, tendonitis, una mialgia o un tumor en el tejido blando, o dolor asociado con puntos de origen dolorosos o siendo un dolor en el hueso o la articulación asociado con inflamación o causado por lesión o artritis asociada con enfermedades degenerativas, artritis reumatoide u otros estados patológicos artríticos, y la anestesia es inyectada directamente en el lugar del dolor o en el punto mas próximo, en la región, o en un bloque somático o neuroaxial o como un anestésico general.

2. El uso según la reivindicación 1, en el que la concentración de capsicina o análogo de capsicina está comprendido entre 1 y 7,5% en peso.

3. El uso según la reivindicación 2, en el que la concentración de la capsicina o análogo de capsicina es aproximadamente 5% en peso.

4. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que el dolor se deriva de lesión nerviosa o neuropatías.

5. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que el dolor se deriva de tendonitis, mialgias, o dolor de huesos o articulaciones asociado con una inflamación o

causado por una lesión o artritis asociada con enfermedades degenerativas, artritis reumatoides y otros estados patológicos artríticos.

6. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que el dolor está asociado con puntos detonantes del dolor.

7. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que el dolor se deriva de tumores en tejidos blandos.

8. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el anestésico se administra como un bloque neuroaxial o somático, regional, proximal.

9. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en el que el anestésico se inyecta directamente en el sitio doloroso.

10. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en el que el anestésico es un anestésico narcótico.

11. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en el que el anestésico se inyecta como un anestésico local.

12. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en el que el anestésico se inyecta como un anestésico general.

13. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en el que el anestésico se administra como un bloque espinal.

14. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en el que el anestésico se administra como un bloque epidural.

15. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en el que el anestésico se administra como un bloque nervioso.

16. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en el que el anestésico y la capsicina se formulan juntos.

17. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en el que el anestésico se proporciona en una formulación de liberación controlada.

18. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en el que el anestésico es inyectado simultánea o secuencialmente con la capsicina.

19. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en el que el anestésico es inyectado directamente antes del tratamiento en el lugar del dolor donde ha de ser inyectada la capsicina.

20. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en el que el anestésico es un anestésico local seleccionado entre dibucaína, bupivacaína, ropivacaina, etidocaína, tetracaína, procaína, clorocaína, prilocaína, mepivacaína, lidoaína, xilocaína, 2-cloroprocaína y sales de adición de ácido o mezclas de las mismas.

21. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 en el que la capsicina o análogo de capsicina está contenida en un vehículo farmacéuticamente aceptable para inyección.

22. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que es administrado directamente el medicamento a o próximo al músculo, articulación, nervio o tendón dañados.

23. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 en el que la capsicina o análogo de capsicina proporciona el alivio prolongado en el lugar del dolor durante al menos una semana.