COMPOSICIONES PARA TRATAR, REDUCIR, ATENUAR O PREVENIR INFECCIONES DEL OÍDO O EL TRACTO RESPIRATORIO SUPERIOR.

Composiciones para tratar, reducir, atenuar o prevenir infecciones del oído o el tracto respiratorio superior Antecedentes de la invención La presente invención se refiere a composiciones para uso en tratar, reducir, atenuar o prevenir infecciones del oído o el tracto respiratorio superior. En particular, la presente invención se refiere a dichas composiciones que comprenden quinolona, ácidos carboxílicos, derivados de los mismos, y a aplicaciones terapéuticas que usa las mismas. Los patógenos bacterianos siguen suponiendo una grave amenaza para la salud pública, como lo indica la resurgencia mundial de enfermedades bacterianas. La otitis y la sinusitis son dos infecciones muy habituales que son difíciles de tratar por una serie de razones, incluida la resistencia bacteriana a antibióticos. Dicha resistencia puede atribuirse al anterior uso terapéutico y profiláctico extendido y muy eficaz de antibióticos, que, por desgracia, con el tiempo también ha seleccionado cepas resistentes de varios patógenos bacterianos. De mayor importancia para la salud pública ha sido la aparición y proliferación de cepas bacterianas que son resistentes a múltiples antibióticos en el actual arsenal de agentes antimicrobianos. Dichas cepas bacterianos resistentes a múltiples antibióticos (RMA") incluyen especies de bacterias grampositivas, tales como cepas resistentes a antibióticos de Staphylococcus aureus, Enterococcus fecalis y Enterococcus fecium, que, junto con cepas gramnegativas resistentes a antibióticos de Escherichia coli, constituyen los agentes etiológicos más frecuentes de enfermedades nosocomiales (adquiridas en el hospital) tales como septicemia, endocarditis e infecciones de heridas y el tracto urinario. Actualmente, S. aureus es la causa más frecuente de bacteriemia nosocomial e infección de la piel y de heridas. Streptococcus pneumoniae produce varias enfermedades graves y potencialmente mortales, incluidas una meningitis contagiosa, bacteriemia y otitis media. Se ha estimado que la mortalidad anual por infección por S. pneumoniae está entre 3-5 millones de personas a nivel global. Más recientemente, los informes clínicos de infecciones de piel y tejido altamente agresivas por cepas comedoras de carne de bacterias estreptococos del grupo A, tal como Streptococcus pyogenes, han aumentado la preocupación y la necesidad de nuevos o mejores agentes antibacterianos. Las quinolonas constituyen un grupo de antibióticos que han estado disponibles desde principios de la década de 1960 y se ha probado que son valiosos agentes antibacterianos. Se han sintetizado, desarrollado y comercializado derivados de ácido carboxílico de estructura de quinolona que tienen varias estructuras químicas. El ácido nalidíxico (ácido 1,4-dihidro-1-etil-7-metil-1 ,8-naftiridin-4-ona-3-carboxílico), el progenitor de la serie se usó principalmente como antiséptico del tracto urinario. Posterior desarrollo proporcionó agentes con una actividad más amplia, mayor potencia contra los patógenos seleccionados y mejores propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas. Desde un punto de vista de utilidad médica, las quinolonas se clasifican como compuestos de primera, segunda y tercera generación. Los compuestos de primera generación, como el ácido piromídico (ácido 8-etil-5,8-dihidro-5-oxo- 2-(1-pirrolidinil)pirido(2,3-d)pirimidin-6-carboxílico) y ácido pipemídico (ácido 8-etil-5,8-dihidro-5-oxo-2-(1- piperazinil)pirido(2,3-d)pirimidin-6-carboxílico) proporcionaron cobertura para enterobacterias gramnegativas. Los compuestos de segunda generación se dividen en aquéllos con actividad gramnegativa potenciada pero predominante contra patógenos como Escherischia coli y Pseudomonas aeruginosa y aquéllos con actividad equilibrada de amplio espectro (norfloxacino, pefloxacino, enoxacino, fleroxacino, lomefloxacino, ciprofloxacino, ofloxacino, rufloxacino, nadifloxacino). Por tanto, se han usado norfloxacino, ofloxacino y ciprofloxacino principalmente para el tratamiento de enfermedades entre las que se incluyen infecciones del tracto urinario, infecciones gastrointestinales, enfermedades de transmisión sexual y similares. Los antibióticos de tercera generación (Ievofloxacino, pazufloxacino, esparfloxacino, clinafloxacino, sita-floxacino, trovafloxacino, tosufloxacino, temafloxacino, grepafloxacino, balofloxacino, moxifloxacino, gatifloxacino) son aquéllos con actividad potenciada contra cocos grampositivos (principalmente clinafloxacino, sitafloxacino, trovafloxacino para Streptococcus pneumoniae) y para, esencialmente todas las Quinolonas de tercera generación, también actividad contra gramnegativos Haemophilus influenzae y Legionella pneumophila, y contra anaerobios y patógenos atípicos. Por tanto, levofloxacino, moxifloxacino y gatifloxacino han encontrado utilidad para infecciones adquiridas en la comunidad, tales como las infecciones del tracto respiratorio superior e inferior (ITR) como neumonía, sinusitis y faringitis, y para infecciones de la piel y tejidos blandos (IPTB) causadas por cepas grampositivas de estafilococos, neumococos, estreptococos y enterococos. Las mejoras observadas en la mayoría de los antibióticos de tercera generación en uso actualmente generalmente se atribuyen a su característica de únicos en la inhibición de la ADN girasa y la topoisomerasa IV de las dianas bacterianas. Se han sugerido tres categorías de inhibición de quinolonas. Las quinolonas de tipo I (norfloxacino, enoxacina, fleroxacina, ciprofloxacino, lomefloxacino, trovafloxacino, grepafloxacino, ofloxacino y levofloxacino) indican una preferencia por la inhibición de la topoisomerasa IV. Las quinolonas de tipo II (nadifloxacino y esparfloxacino) indican una preferencia por la inhibición de la ADN girasa. Sin embargo, las quinolonas de tipo III a las que pertenecen algunas de las quinolonas de tercera generación (p. ej., gatifloxacino, pazufloxacino, moxifloxacino y clinafloxacino) muestran una propiedad de diana doble e influyen igualmente sobre la inhibición de la ADN girasa y la inhibición de la topoisomerasa IV. (M. Takei, y coI., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol. 2   45, 3544-49 (2001 )). La ADN girasa es la principal diana en las bacterias y, por tanto, explica la actividad más débil en bacterias grampositivas de las quinolonas de segunda generación dirigidas a la topoisomerasa IV como norfloxacino, ciprofloxacino, ofloxacino y levofloxacino. La actividad inusual de nadifloxacino descrita en la literatura, especialmente contra S. aureus grampositivo, ahora se puede explicar por su capacidad para apuntar a la ADN girasa (N. Oizumi, y coI., J. Infect. Chemother., Vol. 7, 191-194 (2001 )). El hecho de que algunas quinolonas de tercera generación sean capaces principalmente de apuntar a la topoisomerasa IV en estafilococos grampositivos y a la ADN girasa en S. pneumoniae grampositivo explica las ventajas proporcionadas por las quinolonas de tercera generación de objetivo doble como moxifloxacino y gatifloxacino. No obstante, dada la continua amenaza de las nuevas cepas de bacterias resistentes a antibióticos que pueden aparecer en el futuro se han destinado continuos esfuerzos para desarrollar nuevos antibióticos de amplio espectro. Recientemente se ha desarrollado una familia de fluoroquinolonas y algunos compuestos de esta familia muestra buena actividad antimicrobiana contra una amplia gama de bacterias grampositivas y gramnegativas. Véanse las patentes de EE.UU. 5.385.900, 5.447.926, 6.685.958 y 6.699.492. Además, en la técnica se ha tratado la actividad de clinafloxacino, gatifloxacino, gemifloxacino, grepafloxacino, levofloxacino, moxifloxacino, sitafloxacino, sparfloxacino y trovafloxacino contra bacilos gramnegativos y mejor actividad grampositiva (p. ej., contra Streptococcus pneumoniae y Staphylococcus aureus) que el ciprofloxacino. El ciprofloxacino mantuvo la mejor actividad in vitro contra Pseudomonas aeruginosa. Clinafloxacino, gatifloxacino, moxifloxacino, sitafloxacino, sparfloxacino y trovafloxacino muestran mejor actividad contra anaerobios (p. ej., Bacteroides fragilis) frente ciprofloxacino. En estudios clínicos en los que se comparan las fluoroquinolonas anteriores entre sí o con la terapia estándar se ha demostrado una buena eficacia en diversas infecciones respiratorias adquiridas en la comunidad (p. ej., neumonía, exacerbaciones agudas de bronquitis crónica y sinusitis aguda) (Zhanel y col., Drugs, vol. 62, no. 1, 13-59 (2002)) Se investigó la eficacia de soluciones óticas con lomefloxacino en la otitis media experimental en cobayas en vista de S. aureus o P. aeruginosa, aunque la solución ótica de cefmenoxima al 1% también suprimió la otitis media, su eficacia fue un poco inferior al lomefloxacino al 0,1 % en la otitis media inducida por P. aeruginosa (Kuriyama y col., Japanese Pharmacology and therapeutics, vol. 18, nº 12, 49-58 (1990)). El... [Seguir leyendo]

1. Una composición para uso en tratar, reducir, aliviar o prevenir una infección de oído o una porción del tracto respiratorio superior de un sujeto, en la que la composición comprende una fluoroquinolona que tiene la Fórmula I o sales de la misma, en la que la fluoroquinolona está presente en una cantidad eficaz para tratar, reducir, aliviar o prevenir dicha infección, en la que R 1 se selecciona del grupo se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, grupos de hidrocarburo alifáticos monovalentes de cadena lineal o ramificada de C1-C15 insustituidos, grupos de hidrocarburo alifáticos monovalentes de cadena lineal o ramificada de C1-C15 sustituidos, grupos cicloalquilo, grupos arilo de C5-C24 insustituidos, grupos arilo de C5-C24 sustituidos, grupos heteroarilo de C5-C24 insustituidos, grupos heteroarilo de C5- C24 sustituidos y grupos que se pueden hidrolizar en cuerpos vivos; R 2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, grupo amino insustituido y grupos amino sustituidos con uno o dos grupos monovalentes de hidrocarburo alifático de cadena lineal o ramificada de C1-C15 insustituidos; alquilo; R 3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, grupos monovalentes de hidrocarburo alifático de cadena lineal o ramificada de C1-C15 insustituidos, grupos monovalentes de hidrocarburo alifático de cadena lineal o ramificada de C1-C15 sustituidos, grupos cicloalquilo, grupos monovalentes de alcoxi alifático saturados de cadena lineal o ramificada de C1-C15 insustituidos, grupos monovalentes de alcoxi alifático saturados de cadena lineal o ramificada de C1-C15 sustituidos, grupos arilo C5-C24 insustituidos, grupos arilo C5-C24 sustituidos, grupos heteroarilo C5-C24 insustituidos, grupos heteroarilo C5- C24 sustituidos, grupos ariloxi C5-C24 insustituidos, grupos ariloxi C5-C24 sustituidos, grupos heteroariloxi C5-C24 insustituidos, grupos heteroariloxi C5-C24 sustituidos, X se selecciona del grupo que consiste en átomos de halógeno; Y se selecciona del grupo que consiste en CH2, O, S, SO, SO2 y NR 4 , en la que R 4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, grupos monovalentes de hidrocarburo alifático de cadena lineal o ramificada de C1-C15 insustituidos, grupos monovalentes de hidrocarburo alifático de cadena lineal o ramificada de C1-C15 sustituidos y grupos cicloalquilo; y Z se selección del grupo que consiste en oxígeno y dos átomos de hidrógeno-, y en el que la composición es capaz de inhibir el crecimiento o supervivencia de un microorganismo causante de la infección. 2. La composición para el uso de la reivindicación 1, en la que R 1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, grupos alquilo de C1-C5 sustituidos e insustituidos, grupos cicloalquilo de C3-C10, grupos arilo de C6-C14 sustituidos e insustituidos; grupos heteroarilo de de C5-C14 sustituidos o insustituidos y grupos que se pueden hidrolizar en cuerpos vivos; R 2 se selecciona del grupo que consiste en grupo amino insustituido y grupos amino sustituidos con uno o dos grupos alquilo C1-C5 ; R 3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, grupos alquilo de C1-C5 sustituidos e insustituidos, grupos cicloalquilo de C3-C10, grupos alcoxi de C1-C5 sustituidos e insustituidos, grupos arilo de C1-C5 sustituidos e insustituidos, grupos heteroarilo sustituidos e insustituidos y grupos ariloxi de de C5-C14 sustituidos o insustituidos; y X se selecciona del grupo que consiste en Cl, F y Br. 3. La composición para el uso de la reivindicación 1, en la que R 1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, grupos alquilo de C1-C5 sustituidos e insustituidos y grupos que se pueden hidrolizar en cuerpos vivos; R 2 se selecciona del grupo que consiste en grupo amino y grupos amino sustituidos con uno o dos grupos alquilo C1-C5; R 3 se selecciona del grupo que consiste en grupos cicloalquilo C3-C10; X se selecciona del grupo que consiste en Cl y F; Y comprende CH2 y Z comprende dos átomos de hidrógeno. 4. La composición para el uso de la reivindicación 1, en la que la fluoroquinolona está presente en una cantidad de 0,0001 a 10 % en peso. 5. La composición para el uso de la reivindicación 4, en la que la fluoroquinolona está presente en una cantidad de 0,01 a 5% en peso. 6. La composición para el uso de la reivindicación 5, en la que la fluoroquinolona está presente en una cantidad de 0,01 a 1% en peso. 7. La composición para el uso de la reivindicación 5, que además comprende un agente antiinflamatorio. 17   8. La composición para el uso de la reivindicación 7, en la que dicho agente antiinflamatorio se selecciona del grupo que consiste en glucocorticoesteroides, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores de la producción de citocinas y mezclas de los mismos. 9. La composición para el uso de la reivindicación 4, que además comprende un material seleccionado del grupo que consiste en tampones, tensioactivos, modificadores de la viscosidad, agentes de ajuste de la tonicidad, conservantes. Antioxidantes, medicamentos adicionales y una combinación de las mismas. 10. La composición para el uso de la reivindicación 8, que además comprende un material seleccionado del grupo que consiste en tampones, tensioactivos, modificadores de la viscosidad, agentes de ajuste de la tonicidad, conservantes. Antioxidantes, medicamentos adicionales y una combinación de las mismas. 11. La composición de uso de la reivindicación 4, en la que la fluoroquinolona tiene la Fórmula III. 12. La composición de uso de la reivindicación 7, en la que la fluoroquinolona tiene la Fórmula III. 13. La composición de uso de la reivindicación 1, que comprende un único enantiómero de la fluoroquinolona que tiene Fórmula I. 14. La composición de uso de la reivindicación 11, que comprende un único enantiómero de la fluoroquinolona que tiene Fórmula III. 15. La composición de uso de la reivindicación 12, que comprende un único enantiómero de la fluoroquinolona que tiene Fórmula III. 16. La composición de uso de la reivindicación 4, en la que la composición está en forma de una solución, crema, emulsión, suspensión, pomada i gel. 17. La composición de uso de la reivindicación 1, en la que la composición es para administración tópica, oral o sistémica. 18. La composición de uso de la reivindicación 17, en la que la composición es para administración tópica. 19. La composición de uso de la reivindicación 18, en la que la infección es s otitis externa, otitis media, o una combinación de las mismas. 20. La composición para uso de la reivindicación 18, en la que la infección se selecciona del grupo constituido por sinusitis, nasofaringitis, orofaringitis y combinaciones de los mismos. 21. La composición de uso de la reivindicación 1, en la que la fluoroquinolona tiene la Fórmula III. 22. La composición de uso de la reivindicación 21, en la que la composición es para administración tópica, oral o sistémica. 23. La composición de uso de la reivindicación 22, en la que la composición es para administración tópica. 18   24. La composición de uso de la reivindicación 23, en la que la infección es s otitis externa, otitis media, o una combinación de las mismas. 25. La composición para uso de la reivindicación 23, en la que la infección se selecciona del grupo constituido por sinusitis, nasofaringitis, orofaringitis y combinaciones de los mismos. 26. La composición de uso de la reivindicación 1, en la que dicho microorganismo es una bacteria que es resistente a un antibiótico. 27. La composición de uso de la reivindicación 21, en la que la composición es capaz de inhibir el crecimiento o supervivencia de un microorganismo que es resistente a un antibiótico. 19