Una composición antibiótica comprendida por la siguiente estructura:

en la que: T-L-P (a) T es un resto director que comprende un fragmento de péptido del extremo N de un lantibiótico en el que el fragmento de péptido comprende la siguiente fórmula: X1X2A,X3X4X5A2A3PGA4X6 (SEQ ID NO:6) en la que A1, A2 y A4 son alanina y A3 es ácido -aminobutírico, y en la que A1 y A2 forman juntos un enlace lantionina y A3 y A4 forman juntos un enlace -metillantionina; X1, X2, X3, X4, X5 y X6 se seleccionan cada uno independientemente de cualquier aminoácido natural o no natural, y en la que T es capaz de interacciones de unión con un pirofosfato del precursor de la pared celular bacteriana el Lípido II en el que dicho Lípido II comprende undecaprenil-pirofosforil- MurNAc-(pentapéptido)-GlcNAc; (b) L es un resto de enlazante seleccionado del grupo que está constituido por (i) un enlace covalente directo entre T y P y (ii) una molécula de enlazante unida covalentemente a T y P; y (c) P es un resto antibiótico que puede alterar al menos una actividad de una membrana bacteriana o una pared celular bacteriana; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma

CAMPO DE LA INVENCIÓN

Esta invención se refiere a composiciones antibióticas con actividad antibacteriana y a procedimientos y a productos intermedios para su producción. La invención se refiere adicionalmente al uso de tales composiciones 5 antibióticas para el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos, que incluyen seres humanos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Las enfermedades producidas por infecciones bacterianas tiene una significativa morbilidad y mortalidad en seres humanos y otros mamíferos. El proceso de infección está constituido por tres etapas: entrada bacteriana y colonización del hospedador; invasión bacteriana y crecimiento en tejidos hospedadores junto con la aparición de 10 sustancias tóxicas; y la respuesta del hospedador.

Las infecciones bacterianas pueden clasificarse ampliamente en aquellas producidas por bacterias Gram-positivas tales como Staphylococci y Streptococci, y aquellas producidas por bacterias Gram-negativas tales como Escherichia coli. Las bacterias Gram-positivas tienen una membrana citoplásmica de bicapa de lípidos típica rodeada por una pared celular rígida. La pared celular está compuesta principalmente por peptidoglicano, un polímero de N-15 acetilglucosamina y ácido N-acetilmurámico reticulado por un pentapéptido que comprende aminoácidos D y L alternos. Además, la pared celular externa de las bacterias Gram-positivas comprende un complejo de polisacáridos, proteínas, ácidos teicoicos y ácidos lipoteicoicos. En comparación, las bacterias Gram-negativas tienen una capa de peptidoglicano mucho más pequeña, una membrana externa que contiene lipopolisacárido que carece de la compleja capa de carbohidrato y ácidos teicoicos. 20

Los antibióticos son sustancias producidas por diversas especies de microorganismos (bacterias, hongos) que suprimen el crecimiento de otros microorganismos y eventualmente pueden destruirlos. Además, el uso común extiende el término antibiótico para incluir agentes antibacterianos que no son productos de microbios, tales como agentes antibacterianos sintéticos (por ejemplo, sulfonamidas) y diversos péptidos encontrados en sistemas de defensa de hospedadores que se producen localmente en respuesta a colonización por o invasión de microorganismos (por 25 ejemplo, magainina). Se han identificado cientos de antibióticos, y muchos se han desarrollado hasta tal punto que son valiosos en la terapia de enfermedades infecciosas.

Se han propuesto varios esquemas para clasificar y agrupar agentes antimicrobianos. La clasificación más común se ha basado en la estructura química y el mecanismo de acción propuesto del siguiente modo: (1) agentes que actúan directamente sobre la membrana celular del microorganismo, afectando la permeabilidad y conduciendo a la 30 fuga de los compuestos intracelulares tales como detergentes, péptidos catiónicos, gramicidina A y polimixina; (2) agentes que inhiben la síntesis de paredes celulares bacterianas que incluyen las beta-lactamas y glucopéptidos; (3) agentes que afectan la síntesis bacteriana de proteínas que incluyen tetraciclina y cloranfenicol; (4) agentes que actúan de antimetabolitos e interfieren con la síntesis bacteriana de ácido fólico tales como las sulfonamidas; y (5) agentes que inhiben la síntesis o la actividad de ácido nucleico tales como quinolonas. 35

Los agentes antibacterianos que actúan directamente sobre la membrana bacteriana producen una permeabilización o modificación general de la membrana citoplásmica bacteriana. Esto resulta de la unión de péptidos a componentes de la superficie de la membrana externa, produciendo la reorganización de la estructura de la membrana y la creación de poros por los que pueden escaparse los contenidos intracelulares. Generalmente, estas características están asociadas a un péptido que es de naturaleza anfifílica que frecuentemente incluye una estructura secundaria 40 helicoidal y una carga positiva neta. Los antibióticos de péptidos que tienen en líneas generales este modo de acción incluyen las magaininas, las defensinas y los lantibióticos. La actividad de esta clase de antibióticos está dirigida hacia bacterias en vez de hacia células de mamífero debido a que los restos cargados positivos del antibiótico interactúan con lípidos negativamente cargados que se encuentran predominantemente en membranas celulares bacterianas en vez de las de mamíferos. 45

Otro grupo de antibióticos que ha recibido una extensa atención debido a su eficacia clínica, es el grupo de antibióticos de los glucopéptidos. Estos agentes están constituidos por un esqueleto de heptapéptidos ciclado rígido que puede estar sustituido con una variedad de aminoazúcares y no aminoazúcares. Los restos de aminoazúcar de algunos miembros de esta clase contienen sustituciones de N-acilo, N-alquilo o N-arilo. Dos antibióticos en esta clase son la vancomicina y la teicoplanina. 50

La resistencia a antibióticos está muy documentada y las cepas resistentes son una posible seria amenaza para el bienestar del género humano (por ejemplo, D'Costa y col., 2006 Science 311:374). Las bacterias se vuelven frecuentemente resistentes a un agente antimicrobiano debido a que el fármaco fracasa en alcanzar su diana; por ejemplo, el fármaco puede inactivarse, y/o la diana puede alterarse estructuralmente y/o alterarse en su

disponibilidad o accesibilidad al fármaco. Por ejemplo, algunas bacterias producen enzimas que residen en o dentro de la superficie celular e inactivan el fármaco, mientras que otras poseen membranas celulares impermeables que evitan la entrada del fármaco.

La aparición y la diseminación de resistencia de alto nivel a miembros del grupo de antibióticos de los glucopéptidos en enterococci en la pasada década ha producido cepas aisladas clínicas resistentes a todos los 5 antibióticos de eficacia probada. La incidencia de la resistencia a glucopéptidos entre cepas aisladas clínicas está aumentando y los enterococci tienen importancia como patógenos nosocomiales y como un reservorio de genes de resistencia. Las infecciones nosocomiales con cepas resistentes a múltiples fármacos son posiblemente catastróficas y existe la necesidad de identificar novedosos agentes antibacterianos o procedimientos de control de infecciones bacterianas. El Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) es ahora un patógeno nosocomial grave, y la 10 vancomicina se usa frecuentemente en el tratamiento de infecciones por MRSA a dosis relativamente altas. El problema de MRSA ha provocado el desarrollo de varios antibióticos novedosos que incluyen análogos de vancomicina.

Las soluciones que se han usado para combatir la aparición de cepas resistentes a antibióticos incluyen la modificación de antibióticos existentes para mejorar su potencia contra organismos resistentes, y el descubrimiento de nuevos antibióticos de péptidos que destruyen sus dianas permeabilizando la membrana plasmática bacteriana. 15 Ejemplos de la primera solución se han basado recientemente en crear derivados de glucopéptidos tales como vancomicina. La funcionalización del extremo carboxilo de la vancomicina usando el agente de acoplamiento hexafluorofosfato de 2-(1-hidroxibenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HBTU) ha sido satisfactoria en la unión de secuencias de péptidos cortas, tanto en disolución como en fases sólidas. También se han derivatizado el aminoazúcar y los restos de amina del extremo de la vancomicina y antibióticos relacionados. En una solución de alquilación 20 reductora se creó una serie de compuestos alquilados en el azúcar de vancosamina, algunos de los cuales mostraron actividad enormemente mejorada cuando se compararon con vancomicina contra cepas bacterianas resistentes a vancomicina.

La patente de EE.UU. Nº 6.713.606 describe derivados de polipéptidos en los que una proteína soluble terapéutica o péptido se modifica con una entidad de la siguiente estructura general: 25

-{L-[W]}n-X (1)

en la que cada L es independientemente un grupo enlazante flexible, cada W es independientemente un elemento de unión a la membrana peptídica, n es un número entero superior a o igual a uno y X es un elemento de unión a la membrana o insertivo peptídico o no peptídico.

Las estructuras de tipo (1) representan una matriz combinatoria de elementos interactivos con membrana 30 cuya unión a polipéptidos solubles se encontró que participaba en la unión de aquellos polipéptidos a la membrana celular externa de células de mamífero. Esta solución produce beneficios terapéuticos, particularmente en el caso de reguladores de la activación del complemento que actúan como citoprotectores... [Seguir leyendo]

1. Una composición antibiótica comprendida por la siguiente estructura:

T-L-P

en la que:

(a) T es un resto director que comprende un fragmento de péptido del extremo N de un lantibiótico en el que el 5 fragmento de péptido comprende la siguiente fórmula:

X1X2A,X3X4X5A2A3PGA4X6 (SEQ ID NO:6)

en la que

A1, A2 y A4 son alanina y A3 es ácido -aminobutírico, y en la que A1 y A2 forman juntos un enlace lantionina y A3 y A4 forman juntos un enlace -metillantionina; 10

X1, X2, X3, X4, X5 y X6 se seleccionan cada uno independientemente de cualquier aminoácido natural o no natural,

y en la que T es capaz de interacciones de unión con un pirofosfato del precursor de la pared celular bacteriana el Lípido II en el que dicho Lípido II comprende undecaprenil-pirofosforil-MurNAc-(pentapéptido)-GlcNAc; 15

(b) L es un resto de enlazante seleccionado del grupo que está constituido por (i) un enlace covalente directo entre T y P y (ii) una molécula de enlazante unida covalentemente a T y P; y

(c) P es un resto antibiótico que puede alterar al menos una actividad de una membrana bacteriana o una pared celular bacteriana;

o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 20

2. Una composición antibiótica según la reivindicación 1, en la que T comprende un fragmento de péptido del extremo N de un lantibiótico en la que el fragmento de péptido comprende la siguiente fórmula:

X1X2A1X3X4X5A2A3PGA4X6 (SEQ ID NO. 1-4)

en la que

X1 se selecciona de F, I, V y W, 25

X2 se selecciona de A, K, ácido -aminobutírico y deshidrobutirina,

A1, A2 y A4 son alanina y A3 es ácido -aminobutírico,

X3 se selecciona de E, I, K y W,

X4 se selecciona de F, alanina y deshidroalanina,

X5 se selecciona de I, F y L, 30

X6 se selecciona de A, K, V, AX7, KX7 y VX7 en las que X7 se selecciona de A, G, I, L, M, P y V; y,

en la que A1 y A2 forman juntos un enlace lantionina y A3 y A4 forman juntos un enlace -metillantionina.

3. Una composición antibiótica según la reivindicación 1, en la que T comprende un fragmento de péptido del extremo N de un lantibiótico en la que el fragmento de péptido comprende la siguiente fórmula:

X1X2A1X3X4X5A2A3PGA4X6 (SEQ ID NO:5) 35

en la que

X1 se selecciona de I, L, F, V, A y G,

X2 se selecciona de G, A, V, L, I, F, ácido -aminobutírico y deshidrobutirina,

A1, A2 y A4 son alanina y A3 es ácido -aminobutírico,

X3 se selecciona de I, L, F, V, A y G, 40

X4 se selecciona de A, G, V, L, I, F y deshidroalanina,

X5 se selecciona de L, I, F, V, A, G,

X6 se selecciona de K, G, A, V, N, Q, R, H; y,

en la que A1 y A2 forman juntos un enlace lantionina y A3 y A4 forman juntos un enlace -metillantionina.

4. Una composición antibiótica según la reivindicación 2 o la reivindicación 3, en la que T comprende un 5 fragmento de péptido del extremo N de un lantibiótico en la que el fragmento de péptido comprende la siguiente fórmula:

X1X2A1X3X4X5A2A3PGA4X6 (SEQ ID NO:7)

en la que

X1 es I,

X2 se selecciona de A, K, ácido -aminobutírico y deshidrobutirina, 10

A1, A2 y A4 son alanina y A3 es ácido -aminobutírico,

X3 es I,

X4 se selecciona de F, alanina y deshidroalanina,

X5 es L,

X6 es K; y, 15

en la que A1 y A2 forman juntos un enlace lantionina y A3 y A4 forman juntos un enlace -metillantionina.

5. Una composición antibiótica según la reivindicación 4, en la que T comprende un fragmento del polipéptido nisina [1-12] que tiene una estructura de anillo de lantionina y una estructura de anillo de -metillantionina.

6. Una composición antibiótica según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que T comprende un homólogo de polipéptido del fragmento del polipéptido nisina [1-12], teniendo dicho homólogo de polipéptido estructura 20 de anillo de lantionina y una estructura de anillo de -metillantionina y seleccionándose del grupo que está constituido por un fragmento del polipéptido subtilina [1-12], un fragmento del polipéptido epidermina, un fragmento del polipéptido epidermina (I1V 16L), un fragmento del polipéptido mutacina B-Ny266 y un fragmento del polipéptido mutacina 1140.

7. La composición antibiótica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a la reivindicación 6, en la que L comprende un enlace covalente directo seleccionado del grupo que está constituido por un enlace amida, éster, éter, 25 tioéter, fosforodiéster, tiofosforodiéster, carbonato, carbamato, hidrazona, oxima y amino.

8. La composición antibiótica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a la reivindicación 6, en la que la molécula de enlazante comprende:

a) una cadena de alquileno C2-C10 lineal o ramificada, cadena de alquenileno C2-C10 lineal o ramificada, cicloalquileno o arileno; y 30

b) dos o más grupos funcionales seleccionados del grupo que está constituido por -O-, -S-, -C(O)-, -N(R4)-, -C(O)N(R4)-, -C(O)O-, -C(O)S- y -OC(O) N(R4)-

en las que cada R4 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo. 35

9. La composición antibiótica de la reivindicación 8, en la que la molécula de enlazante se selecciona del grupo constituido por -N(R4)-R2-N(R4), -C(O)N(R4)-R2-C(O)N(R4), -C(O)O-R2-C(O)N(R4), -C(O) S-R2-C(O)N(R4), -C(O)N(R4)-R2-N(R4), -C(O)O-R2-N(R4), -C(O)S-R2-N(R4), -N (R4)C(O)-R2-C(O)N(R4)-, y -N(R4)-R2-C(O)N(R4)-;

en la que cada R2 es independientemente una cadena de alquileno C2-C10 lineal o ramificada, cadena de alquenileno C2-C10 lineal o ramificada, cicloalquileno o arileno; y 40

en la que cada R4 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo.

10. La composición antibiótica según la reivindicación 9, en la que la molécula de enlazante es -N(R4)-R2-N(R4)- en la que cada R4 es hidrógeno y R2 es hexileno.

11. La composición antibiótica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que P comprende vancomicina o un derivado de vancomicina.

12. La composición antibiótica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la que:

T es un resto director que comprende un fragmento del polipéptido nisina [1-12] que tiene estructura de anillo de lantionina y una estructura de anillo de -metillantionina; 5

L es un resto de enlazante que comprende una molécula de enlazante, en el que la molécula de enlazante forma un primer enlace amida al extremo C de T y un segundo enlace amida a un extremo C de P; y

P comprende vancomicina.

13. La composición antibiótica de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que P comprende un resto antibiótico que puede alterar al menos una actividad de una membrana bacteriana o una pared celular 10 bacteriana.

14. La composición antibiótica de la reivindicación 13, en la que el resto antibiótico se selecciona del grupo que está constituido por vancomicina, un derivado de vancomicina, teicoplanina, ramoplanina, oritavancina, dalbavancina, polimixina, bacitracina, ácido 6-aminopenicilánico, N-óxido de 2-mercaptopiridina, ácido 7-aminodesacetoxicefalosporánico, 4-bromocalcimicina, A47934, alameticina de Trichoderma viride, amoxicilina, 15 anfotericina B de Streptomyces sp., ampicilina, calcimicina A23187, azlocilina, clorhexidina, bacitracina, clotrimazol, carbenocilina, colistina, cefaclor, econazol, cefamandol, hidrocortisona-21-acetato VETRANAL®, cefamandol nafato, complejo de filipina de Streptomyces filipinensis, cefazolina, gliotoxina de Gliocladium fimbriatum, cefmetazol, gramicidina A, cefoperazona, gramicidina C, cefotaxima, gramicidina de Bacillus aneurinilyticus (Bacillus brevis), cefalosporina C, gramicidina de Bacillus brevis, cefalotina, sal de calcio de lonomicina de Streptomyces conglobatus, 20 cefapirina, lasalocida A, cefradina, lonomicina A, cloxacilina, monensina, cloroeremoicina, clorhidrato de N-(6-aminohexil)-5-cloro-1-naftalensulfonamida, D-cicloserina, narasina de Streptomyces aureofaciens, dicloxacilina, nigericina, D-penicilamina, nisina, econazol, nonactina, diclorhidrato de etambutol, nistatina, lisostafina de Staphylococcus staphylolyticus, metosulfato de fenazina, moxalactama, imaricina, meticilina, polimixina B, nafcilina, DL-penicilamina, nikomicina, praziquantel, nikomicina Z de Streptomyces tendae, salinomicina, nitrofurantoína, surfactina, 25 oxacilina, valinomicina, ácido penicílico, penicilina, feneticilina, ácido fenoximetilpenicilínico, fosfomicina, ácido pipemídico, piperacilina, ramoplanina y ristomicina.

15. Una composición farmacéutica que comprende una composición antibiótica según una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

16. Una composición antibiótica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para uso en un 30 procedimiento para tratar una infección bacteriana en un mamífero.

17. Una composición antibiótica que comprende una pluralidad de composiciones antibióticas no idénticas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en la que las composiciones antibióticas tienen la estructura:

T-L-P

en la que: 35

T comprende al menos un resto director que es el mismo o diferente en dichas composiciones no idénticas y que se selecciona del grupo que está constituido por un resto director según una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 6;

L comprende al menos un resto de enlazante que es el mismo o diferente en dichas composiciones no idénticas y que se selecciona del grupo que está constituido por (i) un enlace covalente directo entre T y P y (ii) una 40 molécula de enlazante unida covalentemente a T y P; y

P comprende al menos un resto antibiótico que es diferente en dichas composiciones no idénticas, comprendiendo cada uno de dichos restos antibióticos un resto antibiótico que puede alterar al menos una actividad de una membrana bacteriana o una pared celular bacteriana;

o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 45

18. La composición antibiótica de la reivindicación 17, en la que el resto antibiótico se selecciona del grupo que está constituido por vancomicina, un derivado de vancomicina, teicoplanina, ramoplanina, oritavancina, dalbavancina, polimixina, bacitracina, 6 ácido 6-aminopenicilánico, N-óxido de 2-mercaptopiridina, ácido 7-aminodesacetoxicefalosporánico, 4-bromocalcimicina, A47934, alameticina de Trichoderma viride, amoxicilina, anfotericina B de Streptomyces sp., ampicilina, calcimicina A23187, azlocilina, clorhexidina, bacitracina, clotrimazol, 50 carbenocilina, colistina, cefaclor, econazol, cefamandol, hidrocortisona-21-acetato VETRANAL®, cefamandol nafato, complejo de filipina de Streptomyces filipinensis, cefazolina, gliotoxina de Gliocladium fimbriatum, cefmetazol,

gramicidina A, cefoperazona, gramicidina C, cefotaxima, gramicidina de Bacillus aneurinilyticus (Bacillus brevis), cefalosporina C, gramicidina de Bacillus brevis, cefalotina, sal de calcio de lonomicina de Streptomyces conglobatus, cefapirina, lasalocida A, cefradina, lonomicina A, cloxacilina, monensina, cloroeremoicina, clorhidrato de N-(6-aminohexil)-5-cloro-1-naftalensulfonamida, D-cicloserina, narasina de Streptomyces aureofaciens, dicloxacilina, nigericina, D-penicilamina, nisina, econazol, nonactina, diclorhidrato de etambutol, nistatina, lisostafina de 5 Staphylococcus staphylolyticus, metosulfato de fenazina, moxalactama, imaricina, meticilina, polimixina B, nafcilina, DL-penicilamina, nikomicina, praziquantel, nikomicina Z de Streptomyces tendae, salinomicina, nitrofurantoína, surfactina, oxacilina, valinomicina, ácido penicílico, penicilina, feneticilina, ácido fenoximetilpenicilínico, fosfomicina, ácido pipemídico, piperacilina, ramoplanina y ristomicina.

19. La composición antibiótica de la reivindicación 17, en la que L es un enlace covalente directo entre T y P 10 seleccionado del grupo que está constituido por un enlace amida, éster, éter, tioéter, fosforodiéster, tiofosforodiéster, carbonato, carbamato, hidrazona, oxima y amino.

20. La composición antibiótica de la reivindicación 17, en la que L es una molécula de enlazante unida covalentemente a T y P y en la que la molécula de enlazante comprende:

a) una cadena de alquileno C2-C10 lineal o ramificada, cadena de alquenileno C2-C10 lineal o ramificada, 15 cicloalquileno o arileno; y

b) dos o más grupos funcionales seleccionados del grupo que está constituido por -O-, -S-, -C(O)-, -N(R4)-, -C(O)N(R4)-, -C(O)O-, -C(O)S- y -OC(O) N(R4)-

en las que cada R4 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, 20 heteroarilalquilo.

21. La composición antibiótica de la reivindicación 20, en la que la molécula de enlazante se selecciona del grupo que está constituido por -N(R4)-R2-N(R4)-, -C(O)N(R4)-R2-C(O)N(R4), -C(O)O-R2-C(O)N(R4), -C(O)S-R2-C(O)N(R4), -C( O)N(R4)-R2-N(R4), -C(O)O-R2-N(R4), -C(O)S-R2-N(R4), -N(R4)C(O)-R2-(O)N( R4)-, y -N(R4)-R2-C(O)N(R4)-; 25

en la que cada R2 es independientemente una cadena de alquileno C2-C10 lineal o ramificada, cadena de alquenileno C2-C10 lineal o ramificada, cicloalquileno o arileno; y

en la que cada R4 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo.

22. La composición antibiótica de la reivindicación 21, en la que la molécula de enlazante es -N(R4)-R2-N(R4)- 30 en la que cada R4 es hidrógeno y R2 es hexileno.

23. Una composición antibiótica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la que:

T se selecciona de uno de los siguientes fragmentos del polipéptido nisina [1-12]:

L es -N(R4)-R2-N(R4)- en la que cada R4 es hidrógeno y R2 es hexileno; y P es vancomicina o un derivado 35 de vancomicina.