Composición farmacéutica útil para la administración a un mamífero,

comprendiendo dicha composición una cantidad eficaz de por lo menos un agente activado proliferador de peroxisoma (PPAR&945;), y de pravastatina y por lo menos un glicérido poliglicolado que presenta un balance de HLB superior a 10

Composición farmacéutica oral que contiene, en la misma forma farmacéutica, cantidades eficaces de pravastatina y de un PPARα, especialmente fenofibrato. Se describe además la utilización de algunos ingredientes inactivos que permiten mejorar la disolución y/o la biodisponibilidad de los fármacos de dicha composición.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La hipercolesterolemia desempeña una función crucial en el desarrollo de las enfermedades de ateroesclerosis en general y de la cardiopatía coronaria en particular. El riesgo de la evolución del proceso de ateroesclerosis a cardiopatías coronarias aumenta progresivamente al aumentar las concentraciones de colesterol total en el suero o de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) tanto a nivel individual como de la población.

Los inhibidores de HMG-CoA reductasa son inhibidores reversibles de la enzima microsómica HMG-CoA reductasa que convierten HMG-CoA en mevalonato. Esta es una etapa inicial limitativa de la velocidad en la biosíntesis del colesterol. La inhibición de la HMG-CoA reductasa por inhibidores de HMG-CoA reductasa disminuye la biosíntesis de colesterol intracelular, que a continuación conduce a la producción regulada por aumento transcripcionalmente de HMG-CoA reductasa microsómica en los receptores de LDL de la superficie celular.

Posteriormente, se proporciona colesterol adicional a la célula por síntesis de nuevo y por absorción mediada por el receptor de LDL-colesterol de la sangre. Esto reanuda la homeostasis del colesterol intracelular en tejidos extrahepáticos, pero tiene poco efecto sobre el balance global del colesterol (Clin. Pharmacokinet. mayo de 1997, 32 (5), 403-425).

Los principales inhibidores de HMG-CoA reductasa utilizados en los productos terapéuticos son: pravastatina, simvastatina, lovastatina, fluvastatina, atorvastatina y cerivastatina. simvastatina, lovastatina y pravastatina proceden de hongos (14, 15), el inhibidor de simvastatina reductasa es un análogo de 2,2-dimetil-butirato de lovastatina clínicamente modificado.

Los fibratos son fármacos hipolipidémicos antiguos con efectos pleiotrópicos sobre el metabolismo de los lípidos. Sus mecanismos moleculares íntimos de actuación han resultado un misterio durante mucho tiempo. Recientemente, se ha demostrado que el efecto farmacológico de los fibratos depende de su enlace al “receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas” (PPAR alfa). El enlace de los fibratos al PPAR provoca la activación de la inhibición de múltiples genes implicados en el metabolismo de los lípidos mediante el enlace del PPAR alfa activado al “elemento de respuesta de proliferador de peroxisomas” (PPRE) situado en los activadores génicos. Además, se demostró recientemente que los fibratos son potentes moléculas antiinflamatorias mediante una modificación indirecta de la actividad del factor kappa B nuclear.

El fenofibrato o éster isopropílico de P-(4-clorobenzoil)-fenoxi isobutirato es útil en el tratamiento de pacientes adultos con grandes aumentos de concentraciones de triglicéridos en el suero y/o de concentraciones de colesterol. La dosis diaria habitual es de 100 a 300 mg que se administran en dos o tres dosis. El fenofibrato se absorbe como ácido fenofíbrico que es responsable de la actividad farmacológica. El ácido fenofíbrico resultante de la hidrólisis del fenofibrato está extensamente unido a la albúmina del plasma. La vida media en el plasma es de aproximadamente 20 horas. El ácido fenofíbrico se excreta predominantemente en la orina, principalmente como conjugado de glucuronida, pero también como forma reducida del ácido fenofíbrico y sus glucuronidas.

Se ha demostrado que la combinación de un inhibidor de HMG-CoA reductasa y fenofibrato (administrada en dos formas galénicas por separado) era mejor tolerada y tan eficaz como una dosis mayor del derivado del inhibidor de HMG-CoA reductasa. El principal inconveniente de esta doble administración es que complica la posología para los pacientes y por consiguiente aumenta el riesgo de errores u omisiones en la toma de fármacos. La observancia por el paciente además disminuye.

Por consiguiente, resulta todavía necesario para los pacientes que padecen hipercolesterolemia y/o lipidemia disponer de una forma galénica que contenga cantidades eficaces de por lo menos un inhibidor de HMG-CoA reductasa y de fenofibrato y que permita obtener una buena biodisponibilidad de ambos fármacos.

Algunas patentes que describen la asociación de agentes hipolipidemiantes están ya descritas. Por ejemplo, la patente US nº 6.180.660 describe procedimientos para prevenir o reducir el riesgo de una primera aparición de un episodio cardiovascular utilizando un inhibidor de HMG-CoA reductasa solo o en combinación con otro agente alterador de lípidos. Los pacientes que han de tratarse son los que presentan una concentración media de colesterol total en el suero, una concentración media a ligeramente elevada de colesterol lipoproteína de baja densidad en el suero y una concentración media inferior de colesterol lipoproteína de alta densidad en el suero, sin antecedentes de enfermedad coronaria clínicamente evidente.

La patente US nº 6.264.938 se refiere a procedimientos para tratar la hipercolesterolemia y la ateroesclerosis, y que reducen el colesterol en el suero en un mamífero. Los procedimientos de la invención comprenden administrar a un mamífero una primera cantidad de un compuesto secuestrante de ácido biliar que es un polímero de polidialilamina insustituido y una segunda cantidad de un compuesto inhibidor de HMG-CoA reductasa. Las primera y segunda cantidades en conjunto comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz. La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de la hipercolesterolemia y la ateroesclerosis, y para reducir el colesterol.

Las composiciones farmacéuticas de un derivado de ácido fíbrico asociado a una HMG-CoA reductasa son conocidas y están descritas, por ejemplo, en las solicitudes de patentes europeas EP 0 455 042 y EP 0 475 148, y las publicaciones R.L.B. Ellen, R. McPherson, American Journal of Cardiology, Vol. 81, nº 4A, 1998, páginas. 60B-65B y M. Farnier, S. Dejager, American Journal of Cardiology, Vol. 85, nº 1, 2000, páginas 53-57.

El documento WO 01/37831 describe una combinación farmacéutica por separado en un blíster corriente de un inhibidor de la HMG-CoA reductasa y un derivado del ácido fíbrico útil en el tratamiento en diferentes maneras de dislipidemia de diabéticos y no diabéticos.

Una publicación, Pan, W.J. et al., J. Clin. Pharmacol, 2000, 40, 316-323, describe una composición que comprende pravastatina y fenofibrato, y el estudio farmacocinético en el que la biodisponibilidad de la pravastatina se comparó entre la forma de pravastatina sola y la asociada al fenofibrato.

La solicitud internacional WO 00/37078 describe una composición farmacéutica que comprende una combinación de fenofibrato y cerivastatina. La solicitud da a conocer además la adición a la composición de un derivado de glicerol como solubilizador o un glicérido como vehículo líquido.

La patente US nº 5.545.628 describe una composición farmacéutica oral ventajosa que contiene fenofibrato y diglicéridos poliglicolados mientras que la patente PCT/BE 01/00098 describe una composición farmacéutica oral semisólida ventajosa que

contiene una HMG-CoA reductasa.

No está descrita una composición farmacéutica oral semisólida que contiene, en la misma forma farmacéutica, una combinación de una cantidad eficaz de pravastatina junto con una cantidad eficaz de un agente de PPARα, especialmente fenofibrato.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica oral, que contiene una combinación de cantidades eficaces de pravastatina tal como un derivado del inhibidor de HMG-CoA reductasa y de un agente PPARα, especialmente fenofibrato en la misma forma galénica, lo que permite obtener una gran biodisponibilidad de todos los fármacos. La invención también se refiere a un procedimiento para la preparación del mismo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Un objetivo de la presente invención consiste en dar a conocer una forma farmacéutica que contiene agente PPARα, especialmente fenofibrato, pravastatina como inhibidor de HMG-CoA reductasa de la familia...

1. Composición farmacéutica útil para la administración a un mamífero, comprendiendo dicha composición una cantidad eficaz de por lo menos un agente activado proliferador de peroxisoma (PPARα), y de pravastatina y por lo menos un glicérido poliglicolado que presenta un balance de HLB superior a 10.

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el agente PPARα está contenido en un vehículo semisólido que contiene por lo menos un glicérido poliglicolado que presenta un balance de HLB superior a 10 y la pravastatina está formulada como un comprimido, estando rellenas ambas formulaciones de la molécula en una única cápsula farmacéuticamente aceptable.

3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el agente PPARα está contenido en un vehículo semisólido que contiene por lo menos un glicérido poliglicolado que presenta un balance de HLB superior a 10 y la pravastatina está formulada como un comprimido recubierto, estando rellenas ambas formulaciones de la molécula en una única cápsula farmacéuticamente aceptable.

4. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende por lo menos un agente disgregador hidrófilo.

5. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el PPARα es un compuesto de la familia fibrato, preferentemente un compuesto seleccionado de entre el grupo constituido por fenofibrato, ciprofibrato, clofibrato, gemfibrozil, bezafibrato y combinaciones de los mismos.

6. Composición según la reivindicación 1, en la que el agente PPARα es el fenofibrato.

7. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que dicha composición farmacéutica debe administrarse por vía oral.

8. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, en la que el glicérido poliglicolado presenta un balance de HLB superior a 11, aún más preferentemente superior a 12.

9. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el punto de fusión de dicha composición es inferior a 90ºC, preferentemente inferior a 80ºC, aún más preferentemente inferior a 70ºC.

10. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, que contiene uno o más agente(s) antioxidante(s) y/o conservante(s).

11. Composición farmacéutica según la reivindicación 10, en la que el agente antioxidante y/o conservante es un derivado de la vitamina E.

12. Composición farmacéutica según la reivindicación 10, en la que el agente antioxidante y/o conservante es un derivado del metoxifenol.

13. Composición farmacéutica según la reivindicación 10, en la que una combinación de un derivado de la vitamina E y un derivado del metoxifenol se utiliza como agente antioxidante y/o conservante.

14. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la composición contiene un agente humectante.

15. Composición farmacéutica según la reivindicación 4, en la que el agente disgregador es el almidón glicolato sódico.

16. Composición según la reivindicación 4, en la que el agente disgregador es croscarmelosa sódica, crospovidona, almidón, dióxido de silicio coloidal u otro agente disgregador farmacéuticamente aceptado.

17. Composición según la reivindicación 1 que contiene además un polietilenglicol

o una mezcla de polietilenglicol con diferente masa molecular.

18. Composición según la reivindicación 1, en la que se añade un estabilizante de suspensión en la composición.

19. Composición según la reivindicación 18, en la que el estabilizante de la suspensión es un derivado de la celulosa.

20. Composición según la reivindicación 18, en la que el estabilizante de la suspensión es la hidropropilcelulosa.

21. Composición según la reivindicación 1, en la que la cantidad de PPARα, preferentemente fenofibrato, por dosis está comprendida entre 30 y 400 mg, mientras que la cantidad de pravastatina por dosis está comprendida entre 5 y 100 mg, siendo la cantidad de pravastatina por dosis preferentemente inferior a la cantidad de PPARα por dosis, aún más preferentemente está comprendida 0,01 y 0,5 veces la cantidad de PPARα por dosis.

22. Composición según la reivindicación 1, en la que la composición se rellena en cápsulas de gelatina duras, cápsulas de hipromelosa o en otras cápsulas farmacéuticamente aceptables.

23. Composición según la reivindicación 1, en la que el PPARα, preferentemente fenofibrato y/o pravastatina no están micronizados conjuntamente.

24. Composición según la reivindicación 1, en la que la relación en peso (PPARα + pravastatina)/agente disgregador hidrófilo está comprendida entre 100 y 0,1, ventajosamente entre 50 y 2, preferentemente entre 40 y 4, más preferentemente entre 6 y 25.

25. Composición según la reivindicación 2, en la que la relación en peso (PPARα + pravastatina)/glicérido(s) poliglicolado(s) está comprendida entre 10 y 0,1, ventajosamente entre 5 y 0,2, preferentemente inferior a 1, más preferentemente entre 0,8 y 0,3.

26. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la composición contiene además un derivado de polietilenglicol.

27. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la composición contiene uno o más agente(s) antioxidante(s) y/o conservante(s), un derivado de polietileno y un agente humectante hidrófilo.