COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE COMPRENDE UN UNGÜENTO OLEAGINOSO Y DOS PRINCIPIOS ACTIVOS EN FORMA SOLUBILIZADA.

Composición farmacéutica anhidra destinada al tratamiento de la psoriasis,

caracterizada por incluir un ungüento oleaginoso que contiene manteca de karité, un constituyente seleccionado dentro del grupo constituido por la vaselina y/o el aceite de parafina y además un emoliente, y, como principios activos, calcitriol y 17-propionato de clobetasol, estando cada uno de dichos principios activos en forma solubilizada en dicha composición y estando dichos principios activos solubilizados en un mismo solvente o en varios solventes seleccionados dentro del grupo constituido por: - el propilenglicol; - los aceites tales como los triglicéridos caprílicos y cápricos, el isononanoato de cetearilo, los aceites vegetales (aceite de almendra dulce, aceite de sésamo, aceite de girasol) y sus mezclas, aplicación tópica. - y sus mezclas

La presente invención se relaciona con el campo de la formulación de principios activos de cara a una aplicación farmacéutica tópica.

La presente invención se relaciona más particularmente con una composición farmacéutica estable y anhidra que contiene un ungüento oleaginoso y, a modo de principios activos, calcitriol y 17-propionato de clobetasol, con su procedimiento de preparación y con su utilización para el tratamiento tópico de la psoriasis y otros trastornos cutáneos.

El calcitriol es un análogo de la vitamina D y se utiliza especialmente para regular la tasa de calcio en el organismo. La vitamina D y sus derivados son generalmente utilizados en dermatología en el tratamiento de la psoriasis, ya que limitan la producción excesiva de células cutáneas sobre las superficies afectadas y poseen ventajas probadas para el tratamiento de esta afección, que se caracteriza especialmente por la presencia de lesiones espesas, escamosas y secas.

El 17-propionato de clobetasol es un corticosteroide. El mecanismo de acción de los corticosteroides es atribuido a su inhibición de los procesos inflamatorios (Lange K et al., Skin Pharmacol. Appl. Skin Physiol. 13(2): 93-103 (2000)).

El documento EE.UU. 4.610.978 describe composiciones para aplicación tópica en el tratamiento de las enfermedades dermatológicas, tales como, por ejemplo, la psoriasis, que contienen calcitriol. Estas composiciones pueden además contener un corticosteroide tal como, por ejemplo, la hidrocortisona o la dexametasona. Los documentos WO 00/64450 y WO 02/34235 describen composiciones farmacéuticas para uso dérmico que contienen vitamina D o un análogo de la vitamina D y un corticosteroide. Los ejemplos dados se relacionan más particularmente con composiciones que contienen calcipotriol (análogo de la vitamina D) y betametasona (corticosteroide). La comparación de las medidas de la eficacia en pacientes afectados de psoriasis de una composición que contiene calcipotriol solo, betametasona sola o la asociación de los dos principios activos muestra que el efecto obtenido por la asociación corresponde a un efecto aditivo. Así, respecto a este documento, el experto en la técnica no podía imaginar en modo alguno que la asociación de un análogo de la vitamina D con un corticosteroide pueda presentar un efecto sinérgico. Además, este documento no describe específicamente la asociación de propionato de clobetasol con calcitriol.

En el documento FR 2.848.454, la Solicitante descubrió que la asociación del calcitriol con propionato de clobetasol permitía obtener un efecto sinérgico en el tratamiento de ciertas afecciones dermatológicas, tales como la psoriasis, la dermatitis atópica, la dermatitis de contacto y la dermatitis seborreica.

Sin embargo, la asociación en una misma composición farmacéutica de calcitriol con propionato de clobetasol no deja de plantear algunos problemas. En efecto, el calcitriol es inestable en los medios acuosos, y más particularmente a los pH ácidos, mientras que el 17-propionato de clobetasol es inestable en un ambiente básico.

En consecuencia, conviene formular estos principios activos en composiciones de tipo anhidro. Las composiciones anhidras actualmente disponibles, que permiten la formulación de principios activos sensibles al agua, aun asegurándoles una buena estabilidad química, son generalmente composiciones de tipo ungüento. Estas composiciones de tipo ungüento están principalmente constituidas por vaselina, por aceite mineral y/o por aceite vegetal. Sin embargo, los tratamientos actualmente en el mercado contienen ya sea un elevado porcentaje de vaselina para favorecer la oclusividad y la penetración del principio activo, ya sea un elevado porcentaje de glicol propenetrante con el fin de favorecer la penetración del principio activo, pero son pegajosos y pueden provocar problemas de intolerancia (véase el artículo «The critical role of the vehicle to therapeutic efficacy and patient compliance», Piacquadio et al., J. Am. Acad. Dermatol., Agosto de 1998).

Las composiciones de tipo ungüento actualmente en el mercado no siempre se prestan a la formulación del principio activo en forma solubilizada.

Uno de los fines de la presente invención es proponer una composición farmacéutica anhidra destinada a una aplicación tópica y que permite librarse de los inconvenientes antes citados.

Otro fin de la presente invención es proponer una composición farmacéutica anhidra destinada a una aplicación tópica cuyos principios activos están en forma solubilizada y presentan una estabilidad prolongada.

Otro fin de la presente invención es proponer una composición farmacéutica anhidra destinada a una aplicación tópica y que presenta una muy buena tolerancia.

Así, la presente invención tiene por objeto una composición farmacéutica anhidra destinada al tratamiento de la psoriasis, caracterizada por contener un ungüento oleaginoso que incluye al menos una manteca y, a modo de principios activos, calcitriol y 17-propionato de clobetasol, y un constituyente seleccionado entre la vaselina y/o el aceite de parafina, estando cada uno de dichos principios activos en forma solubilizada en dicha composición.

**(Ver fórmula)**

Por forma solubilizada, se entiende una dispersión en el estado molecular en un líquido, no siendo visible ninguna cristalización del principio activo a simple vista ni incluso al microscopio óptico en polarización cruzada.

Ventajosamente, la cantidad de calcitriol en forma solubilizada en la composición según la invención es del 0,00001 al 5% en peso con respecto al peso total de la composición, preferentemente del 0,0001 al 3% en peso y más particularmente del 0,0003 al 1% en peso.

La cantidad de 17-propionato de clobetasol en forma solubilizada es del 0,0001 al 3% en peso con respecto al peso total de la composición, preferentemente del 0,00005 al 1% en peso y más particularmente del 0,001 al 0,1% en peso.

La composición de la invención está destinada a una aplicación tópica.

Los principios activos que entran en la composición de la invención, a saber, el calcitriol y el 17-propionato de clobetasol, están en el estado solubilizado con el fin de conferir a las composiciones de la invención buenas propiedades de liberación/penetración en la piel de cada uno de dichos principios activos, y ello junto a una cinética más ventajosa. Se entiende por «buena capacidad de liberación/penetración» una buena distribución de la composición de la invención, y por lo tanto de los principios activos que contiene, a través del estrato córneo de la piel, así como a través de las capas subcutáneas, como la epidermis y la dermis.

En el sentido de la presente invención y según la farmacopea americana («USP»), se entiende por ungüento una preparación semisólida destinada a una aplicación externa sobre la piel o las mucosas. Los ungüentos o pomadas son utilizados por vía tópica para numerosas aplicaciones, por ejemplo como cremas barrera, antisépticos, emolientes, etc. Los ungüentos son utilizados por su efecto emoliente, son simples de aplicar y penetran fácilmente en la piel.

Existen comúnmente cinco tipos de ungüentos, diferenciados en base a su composición física. El tipo más común de ungüento, que es del que trata la presente invención, es el ungüento de base oleaginosa, denominado «ungüento oleaginoso»; este ungüento es anhidro e hidrofóbico y contiene mayoritariamente vaselina y/o aceites de parafina. Los otros constituyentes del ungüento pueden ser:

- aceites de origen mineral, animal, vegetal o sintético;

- un agente espesante, tal como las ceras de origen mineral, vegetal y animal;

- las mantecas: manteca de cacao, manteca de Karité o manteca de copra;

- la lanolina y sus derivados.

La vaselina es una mezcla de hidrocarburos alifáticos de cadenas largas y es un excelente hidratante. En efecto, sus propiedades oclusivas permiten bloquear la pérdida insensible de agua transcutánea y atrapar el agua bajo la superficie de la piel, gracias a la formación de una membrana oclusiva inerte («Effects of petrolatum on stratum corneum structure and function», Ghadially & col.; Journal of the American Academy of Dermatology 1992; 26: 387-96). La vaselina acelera la recuperación de las propiedades normales de la barrera cutánea en el caso de la piel lesionada, como por ejemplo en la dermatitis atópica o la psoriasis. La vaselina sola, por su emoliencia,... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica anhidra destinada al tratamiento de la psoriasis, caracterizada por incluir un ungüento oleaginoso que contiene manteca de karité, un constituyente seleccionado dentro del grupo constituido por la vaselina y/o el aceite de parafina y además un emoliente, y, como principios activos, calcitriol y 17-propionato de clobetasol, estando cada uno de dichos principios activos en forma solubilizada en dicha composición y estando dichos principios activos solubilizados en un mismo solvente o en varios solventes seleccionados dentro del grupo constituido por:

- el propilenglicol;

- los aceites tales como los triglicéridos caprílicos y cápricos, el isononanoato de cetearilo, los aceites vegetales (aceite de almendra dulce, aceite de sésamo, aceite de girasol) y sus mezclas,

- y sus mezclas.

2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada por estar destinada a una aplicación tópica.

3. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizada por ser la cantidad de calcitriol en forma solubilizada del 0,00001 al 5% en peso con respecto al peso total de la composición, preferentemente del 0,0001 al 3% en peso y más particularmente del 0,0003 al 1% en peso.

4. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizada por ser la cantidad de 17-propionato de clobetasol en forma solubilizada del 0,0001 al 3% en peso con respecto al peso total de la composición, preferentemente del 0,00005 al 1% en peso y más particularmente del 0,001 al 0,1% en peso.

5. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, caracterizada por ser la cantidad de solvente del 10 al 30% en peso con respecto al peso total de la composición, preferentemente del 5 al 20% en peso.

6. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada por incluir además un agente espesante seleccionado entre los compuestos hidrocarbonados sólidos o pastosos, tales como las ceras hidrocarbonadas de origen animal, vegetal, mineral o de síntesis, las mantecas, la lanolina y sus mezclas.

7. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada por incluir además un agente antiirritante lipofílico.

8. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada por incluir además un agente antioxidante.

9. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada por incluir uno o más excipientes farmacéuticos adaptados para una aplicación tópica.

10. Utilización de un ungüento oleaginoso según la reivindicación 1 para la preparación de una composición anhidra que contiene calcitriol solubilizado y 17-propionato de clobetasol solubilizado.

11. Utilización según la reivindicación 10, donde la composición es tal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.