COMPOSICIÓN EN FORMA DE PULVERIZADOR QUE COMPRENDE UNA COMBINACIÓN DE UN CORTICOIDE Y UN DERIVADO DE VITAMINA D EN UNA FASE OLEOSA.

Composición en forma de pulverizador que comprende una combinación de un corticoide y un derivado de vitamina D en una fase oleosa La invención se refiere a una composición anhidra, en forma de pulverizador, que comprende, como ingrediente farmacéutico activo, la combinación de propionato de clobetasol y calcitriol, y una fase oleosa en un medio fisiológicamente aceptable, al proceso para prepararlo y a su uso en dermatología. La combinación de principios activos no se usa convencionalmente en el tratamiento de enfermedades dermatológicas. Las principales dificultades encontradas por el experto en la materia cuando se combinan dos principios activos son los problemas de inestabilidad química y las interacciones a las que pueden dar lugar los principios activos cuando están presentes dentro de la misma formulación. Por lo tanto, existen pocos tratamientos que combinen calcitriol y un corticoide (Lamba, S. et al.; British Journal of Dermatology, vol. 144, suplemento 58, 2001, páginas 27-32). La razón para esto es que la vitamina D y sus derivados son instables en medios acuosos, y son sensibles a valores de pH ácido, mientras que los corticoides, y más particularmente propionato de clobetasol, por su parte, son sensibles a medios básicos. Por lo tanto, no era obvio para el experto en la materia combinar y estabilizar un ingrediente activo de tipo vitamina D y un corticoesteroide dentro de una sola composición. El calcitriol es un análogo de vitamina D que se usa para regular el nivel de calcio en el cuerpo. Su uso en el tratamiento de enfermedades dermatológicas se describió, en particular, en la Patente US 4.610.978 para el tratamiento de psoriasis. Esta patente sugiere composiciones que combinan calcitriol, que pueden comprender adicionalmente una cantidad de un anti-inflamatorio, tal como un corticoesteroide, pero no se describe una realización específica que combine calcitriol y corticoesteroide, ni se ensaya su eficacia. El solicitante describía en la solicitud FR 2 848 454 cómo combinar calcitriol con un corticoesteroide hace posible obtener un efecto sinérgico en el tratamiento de ciertas enfermedades dermatológicas, tales como psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto y dermatitis seborreica, aunque sin proponer composiciones farmacéuticas estables que combinen los dos ingredientes activos. Adicionalmente, en el campo de la dermatología y de la formulación de composiciones farmacéuticas, se induce al experto en la materia a buscar composiciones que no solo deben ser estables física y químicamente, sino que también hagan posible liberar el ingrediente activo, y promuevan su penetración a través de las capas de la piel para potenciar su eficacia. Las composiciones farmacéuticas, además, deben presentar buenas cualidades cosméticas y, preferentemente, deben ser no irritantes. Actualmente existen numerosas composiciones tópicas que comprenden un agente activo y permiten que su penetración en la piel se promueva gracias a la presencia, en particular, de un alto contenido de promotor de la penetración de glicol. Estas composiciones se formulan en forma de emulsiones con un alto contenido de fase grasa, que normalmente se denominan "lipocremas", en forma de composiciones anhidras que se denominan "pomadas", en forma de composiciones fluidas con un alto contenido de disolventes volátiles, tales como etanol o isopropanol, que están destinados para aplicación al cuero cabelludo, y se denominan también "lociones capilares", o también en forma de emulsiones O/W viscosas, que se denominan también "cremas O/W". La estabilización de una formulación que comprende dicho porcentaje de glicol hace necesario emplear en la emulsión emulsionantes y estabilizadores de tipo estearato de glicerilo o estearato PEG 100, o también estabilizadores o factores de consistencia de tipo cera blanca o alcohol cetoestearílico, que conducen a la formación de una crema viscosa. Por lo tanto, la viscosidad hace al producto difícil de aplicar. Estas composiciones, sin embargo, por un lado presentan mala aceptabilidad cosmética debido a su viscosidad y, por otro lado, riesgos de intolerancia, ocasionados por la presencia de altas proporciones de glicol. Estas altas viscosidades, además, hacen a las formulaciones difíciles de aplicar a las diversas partes del cuerpo afectadas por la patología. En consecuencia, la mayoría de tratamientos existentes, en forma de cremas, geles o pomadas, necesitan la ayuda de una tercera persona para la aplicación en áreas a las que es difícil llegar. La tercera persona, por lo tanto, debe tocar tanto el producto que contiene el ingrediente activo como las placas psoriáticas, lo que conduce a una situación que es menos que ideal desde el punto de vista de conveniencia de uso y de seguridad de la tercera persona. El experto en la materia también es consciente de que la no conformidad con el tratamiento prescrito, por las razones expuestas anteriormente, es una de las causas principales de fallo; el artículo "Patients with psoriasis and their compliance with medication" (Richard & all, J Am Acad Dermatol Oct 99, pág. 581-583) indica que casi el 40% de los pacientes con una enfermedad crónica, tal como psoriasis, no siguen su tratamiento. Se ha demostrado que la conformidad del paciente con su tratamiento está relacionada directamente con las características del vehículo de la composición aplicada. El artículo "Patients with psoriasis prefer solution and foam vehicles: a quantitative assessment of vehicle preference" (Housman & all; CUTIS, dic 2002 vol 70, pág. 327 a 332) indica que los pacientes con psoriasis darán 2 E05770876 30-09-2011   preferencia a una solución o una espuma, en lugar de a un ungüento, crema o gel. El experto en la materia, por lo tanto, desea mejorar estos parámetros mediante la presente invención. La técnica anterior más cercana a la invención es la de la solicitud internacional WO 00/64450, que menciona el uso de una composición farmacéutica que contiene un análogo de vitamina D y un corticoesteroide. Todos los ejemplos de composición de la solicitud de patente combinan únicamente calcipotriol y dipropionato de beta-metasona. Las composiciones preferidas descritas en la solicitud, que permiten que dos ingredientes activos se estabilicen, son composiciones en forma de ungüento. Por lo tanto, estas composiciones presentan los inconvenientes mencionados anteriormente, en lo que respecta a comodidad y facilidad de aplicación. Una lectura de esta técnica anterior, en cualquier caso, no permite al experto en la materia deducir composiciones pulverizables que, por lo tanto, son fáciles de aplicar, como se describe en la presente solicitud, con los ingredientes activos, propionato de clobetasol y calcitriol, solubilizados y estables dentro de la composición. Esto se debe a que, a partir de una lectura de la técnica anterior, cualquiera de los tratamientos existentes contiene un alto porcentaje de vaselina, para promover la oclusividad y la penetración del ingrediente activo, pero tienen la desventaja de ser muy grasos y pegajosos, o las composiciones contienen un alto porcentaje de promotor de la penetración de glicol, para promover la penetración del ingrediente activo, aunque son pegajosos y pueden dar lugar a problemas de intolerancia ("The critical role of the vehicle to therapeutic efficacy and patient compliance" Piacquadio & all, Journal of American Academy of dermatology, agosto de 1998). El problema que la presente invención propone resolver es, por lo tanto, diseñar una composición física y químicamente estable, que permita que los dos ingredientes activos, calcitriol y propionato de clobetasol, actúen de forma sinérgica para el tratamiento de psoriasis, estén combinados dentro de una sola composición, siendo necesario también que la composición de acuerdo con la invención sea fácil de usar y tenga propiedades cosméticas aceptables para aplicación a todas las áreas del cuerpo que pueden verse afectadas por la patología. El término "estabilidad física", de acuerdo con la invención, se refiere a una composición que no muestra cambios en su aspecto macroscópico (separación de fases, cambio en el color aparente, etc.) o en su aspecto microscópico (recristalización de los ingredientes activos) después del almacenamiento a temperaturas de 4 ºC y 40 ºC durante 2, 4, 8 y 12 semanas. El término "estabilidad química", de acuerdo con la invención, se refiere a una composición en la que el contenido de principio activo permanece estable después de tres meses a temperatura ambiente y a 40 ºC. Un contenido estable de principio activo significa, de acuerdo con la invención, que el contenido presenta muy poco cambio respecto al contenido inicial, en otras palabras, que la variación en el contenido de principio activo a tiempo T no debe ser menor del 90%, más particularmente del... [Seguir leyendo]

1. Composición que comprende, en un vehículo farmacéuticamente aceptable a) una cantidad terapéuticamente eficaz de propionato de clobetasol en forma solubilizada; b) una cantidad terapéuticamente eficaz de calcitriol en forma solubilizada; c) una fase oleosa compuesta por uno o más aceites seleccionados entre el grupo que consiste en triglicéridos caprílico/cáprico, isononanoato de cetearilo, ciclometiconas, dimeticonas y aceite de almendra dulce; caracterizado por que la composición es líquida a temperatura ambiente y pulverizable. 2. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por que el corticoide y el derivado de vitamina D están solubilizados en dicha fase oleosa. 3. Composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 que comprende, en un vehículo farmacéuticamente aceptable a) entre el 0,0001 y el 0,1% de propionato de clobetasol; b) entre el 0,00001 y el 0,1% de calcitriol; c) entre el 50 y el 99% de una fase oleosa compuesta por uno o más aceites seleccionados entre triglicéridos caprílico/cáprico, isononanoato de cetearilo, ciclometiconas, dimeticonas y aceite de almendra dulce. 4. Composición de acuerdo con la reivindicación 3 que comprende, en un vehículo farmacéuticamente aceptable a) entre el 0,001 y el 0,05% de propionato de clobetasol; b) entre el 0,0002 y el 0,0005% de calcitriol; c) entre el 95 y el 99% de una fase oleosa compuesta por uno o más aceites seleccionados entre triglicéridos caprílico/cáprico, isononanoato de cetearilo, ciclometiconas, dimeticonas y aceite de almendra dulce. 5. Composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada por que comprende adicionalmente un antioxidante. 6. Composición de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizada por que el antioxidante se selecciona entre DL-tocoferol, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado. 7. Composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada por que comprende adicionalmente un tensioactivo. 8. Composición de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizada por que el tensioactivo se selecciona entre lauril sulfato sódico, poloxámeros y polisorbatos. 9. Composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada por que comprende adicionalmente un promotor de la penetración. 10. Uso de una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para producir un producto medicinal destinado al tratamiento de: - enfermedades dermatológicas con un componente inmunoalérgico inflamatorio, con o sin un trastorno de proliferación celular, especialmente psoriasis cutánea, psoriasis de la mucosa o psoriasis ungueal, reumatismo psoriático y atopia cutánea, tal como eczema. 11. Uso de una composición, de acuerdo con la reivindicación 10, para tratar psoriasis. 12 E05770876 30-09-2011