COMPOSICIÓN DE LIBERACIÓN CONTROLADA.

Una composicion farmaceutica oral que comprende dos o mas pluralidades de granulos,

comprendiendo dichos granulos un compuesto activo, en la que los granulos de cada una de dichas pluralidades se revisten con un grosor diferente, como se determina por la ganancia de peso teorica sobre el revestimiento, de un material de revestimiento cuya disolucion depende del pH a los de la otra pluralidad, en la que dicho material de revestimiento se aplica sobre la superficie de los granulos, y de modo que el compuesto activo se libera en diferentes ubicaciones del tracto intestinal

La presente invención se refiere al uso de materiales de polimetacrilato, especialmente aquellos cuya

refiere al uso de metasulfobenzoato de prednisolona (11,17-dihidroxi-21-[(3-sulfobenzoil)oxi]pregna-1,4-dieno3-20-diona) y sales farmacológicamente aceptables, especialmente la sal de sodio, en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino y especialmente la enfermedad de Crohn.

En particular, proporciona una composición farmacéutica sólida que tiene dos o más pluralidades de partículas que contienen compuesto activo revestidas con el grosor deseado de material de polimetacrilato, u otro material de revestimiento cuya disolución depende del pH, para controlar el perfil de liberación del compuesto activo tal como metasulfobenzoato de prednisolona. También proporciona el uso del grosor de revestimiento del material de polimetacrilato, u otro material de revestimiento cuya disolución depende del pH, para controlar el perfil de liberación del compuesto activo por el tracto intestinal.

Salvo que sea evidente por el contexto que se trata del éster libre, la expresión metasulfobenzoato de prednisolona se usa en este documento para que incluya sales farmacéuticamente aceptables de metasulfobenzoato de prednisolona además del éster libre.

Es deseable que se pueda controlar la liberación de un compuesto activo en el tracto gastrointestinal. Algunas dolencias requieren tratamiento local en el intestino y si los fármacos para este fin se absorben sistémicamente, se pueden producir efectos laterales problemáticos. En otras situaciones, las condiciones

ácidas en el estómago pueden degradar algunos compuestos activos, especialmente péptidos y proteínas y podría ser ventajoso un vehículo para su liberación en las partes del intestino desde las que se pueden absorber sistémicamente

o proporcionar su efecto terapéutico. Asimismo, puede ser ventajoso que algunos compuestos activos, especialmente péptidos y proteínas, se administren a sitios específicos en el tracto intestinal para absorción sistémica, que pueden ser dos o más ubicaciones diferentes. Son ejemplos los compuestos cuya absorción sistémica depende de la ubicación de células M y parches de Peyer.

En otras situaciones, simplemente es deseable que se administre un compuesto activo al paciente continuamente a lo largo de un período de tiempo establecido a fin de mantener una concentración deseada del activo en plasma y una composición oral de liberación controlada proporciona un procedimiento cómodo y eficaz de conseguirlo.

Se conocen algunos procedimientos de controlar la liberación de un compuesto activo. Por ejemplo, es bien conocido proporcionar un revestimiento entérico sobre un comprimido o cápsula a fin de facilitar su paso más allá del estómago antes de que se degrade en el intestino delgado. Asimismo, se sabe administrar un compuesto activo a un paciente en una matriz de liberación lenta. Otro conocido procedimiento es hacer un derivado del compuesto activo, por ejemplo un derivado de ácido glucorónico, que no se troceará hasta que se ponga en contacto con una enzima intestinal apropiada, por ejemplo, glucoronidasa, liberando con ello el compuesto activo.

De particular relevancia en el abastecimiento de una formulación de compuestos activos de liberación controlada son los trastornos del tracto intestinal, particularmente aquellos que se beneficiarían de un efecto local y un ejemplo pertinente es la enfermedad inflamatoria del intestino (IBD).

La enfermedad inflamatoria del intestino cubre dolencias crónicas inflamatorias no específicas del tracto gastrointestinal, de las que las dos formas principales son la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa.

La enfermedad de Crohn puede afectar a cualquier parte del tracto gastrointestinal aunque frecuentemente afecta al intestino delgado, especialmente al íleon y también puede afectar al yeyuno y a cualquier parte del colon, incluyendo al recto y especialmente al ciego. Se caracteriza por áreas engrosadas de la pared gastrointestinal, con inflamación que se extiende por todas las capas, ulceración profunda y fisura de la mucosa. A menudo se intercalan áreas afectadas con áreas de tejido relativamente normal.

Se ha usado sulfasalazina para tratar casos de enfermedad de Crohn que afectaban al colon pues tiene ácido 5-aminosalicílico en forma entérica revestida o de liberación lenta. Se usan ampliamente esteroides para tratar casos severos de inflamación de colon, especialmente colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. Habitualmente se administran oralmente o parenteralmente para proporcionar efecto sistémico, o rectalmente mediante enema para proporcionar efecto tópico. Se requieren dosis de esteroides relativamente altas para tratar casos severos de enfermedad inflamatoria del intestino. Sin embargo, la absorción sistémica produce efectos laterales graves y aunque la absorción sistémica es inferior con administración rectal, los enemas sólo tratan el colon inferior y el recto y su uso es inconveniente.

El esteroide que se usa más comúnmente en el tratamiento oral de la enfermedad inflamatoria del intestino es prednisolona (17,21-di-hidroxipregna-1,4dieno-3,11,20-triona) en la forma de alcohol libre o éster de la misma, habitualmente el acetato. Se requieren dosis diarias de 15 a 60 mg (calculadas como alcohol libre) para tratar casos severos de enfermedad inflamatoria del

intestino, pero la absorción de estas dosis es nociva. Por consiguiente, el tratamiento actual con prednisolona

composiciones para dirigir o controlar la liberación de un compuesto activo en los intestinos, a menudo para tratar la enfermedad inflamatoria del intestino y la enfermedad de Crohn.

El documento US-A-4496553 se refiere a una composición farmacéutica oral que comprende ácido 5aminosilícico (5-ASA) para tratamiento de colitis ulcerosa

o enfermedad de Crohn. Describe un comprimido de liberación lenta que consiste en gránulos de 5-ASA revestidos con etilcelulosa y compactados con gránulos de celulosa microcristalina, talco y estearato de sodio. Las pruebas con pacientes de ileostomía mostraron que 50% del ingrediente activo de los comprimidos se libera en el intestino delgado. Afirma el documento (en columna 6, líneas 15-22) que se puede controlar la liberación variando uno o más entre el tamaño de partícula del ingrediente activo granulado, el grosor y permeabilidad del revestimiento, el propio ingrediente activo y las condiciones de pH dentro de la partícula revestida.

El documento EP-B-0097651 describe una composición para administrar selectivamente ácido 5aminosalicílico al intestino grueso, que comprende una forma farmacéutica oral que contiene el compuesto activo, con un revestimiento de una capa de 60 a 150 micrómetros de grosor de un polímero aniónico que es insoluble en el jugo gástrico y en el fluido intestinal por debajo de pH 7 pero soluble en el jugo colónico, de manera que la forma farmacéutica permanece intacta hasta el colon.

El documento EP-B-0572486 describe una forma farmacéutica que se puede administrar oralmente y que comprende una pluralidad de gránulos de un fármaco, tal como ácido 5-aminosalicílico, revestido con un material

que se disuelve en el intestino y contenido dentro de una cápsula que también está revestida con un material que se disuelve en el intestino. La composición es para administrar el fármaco selectivamente al intestino. Se afirma en el documento que los gránulos están contenidos preferiblemente dentro de una cápsula revestida entéricamente que libera los gránulos en el intestino delgado y que se revisten los gránulos con un revestimiento que permanece sustancialmente intacto hasta

composición farmacéutica entérica sólida no desintegrable que comprende metasulfobenzoato de prednisolona que tiene disolución relativamente rápida a pH 6,5 desde una matriz de excipiente, y formas farmacéuticas que contienen gránulos de la composición. La disolución rápida se hace aumentar por la presencia...

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Una composición farmacéutica oral que comprende dos o más pluralidades de gránulos, comprendiendo dichos gránulos un compuesto activo, en la que los gránulos de cada una de dichas pluralidades se revisten con un grosor diferente, como se determina por la ganancia de peso teórica sobre el revestimiento, de un material de revestimiento cuya disolución depende del pH a los de la otra pluralidad, en la que dicho material de revestimiento se aplica sobre la superficie de los gránulos, y de modo que el compuesto activo se libera en diferentes ubicaciones del tracto intestinal.

Una composición según se describe en la reivindicación 1, en la que los gránulos de cada pluralidad se revisten con el mismo material que los de la otra pluralidad.

Una composición según se describe en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el material de revestimiento cuya disolución depende del pH es un material de polimetacrilato.

Una composición según se describe en la reivindicación 3, en la que el material de polimetacrilato comprende un copolímero de ácido metacrílico.

Una composición según se describe en la reivindicación 3 o la reivindicación 4, en la que el material de polimetacrilato comprende un copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo.

Una composición según se describe en cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en la que el material de

polimetacrilato se selecciona entre un copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo que tiene una relación de grupos carboxilo libre a grupos éster de aproximadamente 1:2, un copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo que tiene una relación de grupos carboxilo libre a grupos éster de aproximadamente 1:1 o una mezcla de los mismos.

7. Una composición según se describe en cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, en la que los gránulos se revisten con un copolímero de ácido metacrílico de ácido metacrílico y metacrilato de metilo que tiene una relación de grupos carboxilo libre a grupos éster de aproximadamente 1:2.

8. Una composición según se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que los gránulos tienen un diámetro en el intervalo de 800 a

1500 µm.

9. Una composición según se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que los gránulos se revisten con un material de revestimiento para una ganancia de peso teórica sobre el revestimiento en el intervalo de 5% a 30%.

10. Una composición según se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que los gránulos se revisten con el material de revestimiento para una ganancia de peso teórica sobre el revestimiento en el intervalo de 10% a 25%.

11. Una composición según se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el compuesto activo se libera en ubicaciones antes y después de la válvula íleo-cecal.

12. Una composición según se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el grosor de material de revestimiento que reviste los gránulos de cada pluralidad de gránulos es de incrementos elegidos para proporcionar un perfil de liberación homogéneo del compuesto activo a lo largo de al menos una porción seleccionada del tracto intestinal.

13. Una composición según se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además una cápsula revestida entéricamente dentro de la que están contenidas las pluralidades de gránulos.

14. Una composición según se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que hay dos pluralidades de gránulos.

15. Una composición según se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que una primera pluralidad de gránulos se reviste para proporcionar una ganancia de peso teórica de 15% y una segunda pluralidad de partículas se reviste para proporcionar una ganancia de peso teórica de 20%.

16. Una composición según se describe en la reivindicación 14 y la reivindicación 15, en la que la primera y segunda pluralidades de gránulos están presentes en una relación de aproximadamente 1:3.

17. Una composición según se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el compuesto activo se selecciona entre el grupo que consiste en péptidos, polipéptidos, proteínas, interferones, antagonistas de TNF, hormonas, citocinas, antagonistas de citocinas, analgésicos, antipiréticos, agentes antibacterianos, agentes

antiprotozoáricos, agentes antiinflamatorios, esteroides, probióticos, prebióticos, antibióticos, bisfosfonatos, agentes citotóxicos, inmunomoduladores y agentes antiparasitarios.

18. Una composición según se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el compuesto activo se selecciona entre el grupo que consiste en eritropoyetina, hormona de crecimiento humano, metronidazol, claritomicina, gentamicina, ciprofloxacina, rifabutina, ácido 5-aminosalicílico,

ácido 4-aminosalicílico, balsalazida, º-amilasa, paracetamol, metformina, metasulfobenzoato de prednisolona, ciclofosfamida, cisplatino, vincristina, metotrexato, azatioprina, ciclosporina y albendazol.

19. Una composición según se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el compuesto activo se selecciona entre el grupo que consiste en metasulfobenzoato de prednisolona,

paracetamol, metronidazol y º-amilasa.

20. Uso del grosor de revestimiento de material de revestimiento cuya disolución depende del pH sobre gránulos que comprenden un compuesto activo, en el que el material de revestimiento se aplica sobre la superficie de los gránulos, para controlar el perfil de liberación del compuesto activo en el tracto intestinal.

21. Un uso según se describe en la reivindicación 20, en el que el material de revestimiento es un material de polimetacrilato.

22. Un uso según se describe en la reivindicación 21, en el que material de polimetacrilato comprende un copolímero de ácido metacrílico.

23. Un uso según se describe en la reivindicación 21 o la reivindicación 22, en el que material de polimetacrilato comprende un copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo.

24. Un uso según se describe en cualquiera de las reivindicaciones 20 a 23, en el que el material de polimetacrilato se selecciona entre un copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo que tiene una relación de grupos carboxilo libre a grupos éster de aproximadamente 1:2, un copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo que tiene una relación de grupos carboxilo libre a grupos éster de aproximadamente 1:1 o una mezcla de los mismos.

25. El uso según se describe en cualquiera de las reivindicaciones 20 a 24, en el que el compuesto activo se selecciona entre el grupo que consiste en los compuestos definidos en cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19.

26. Una composición oral según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para uso en la terapia o la diagnosis que se practica sobre el cuerpo humano o animal.

27. Uso de un material de revestimiento cuya disolución depende del pH en la preparación de un medicamento según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para el tratamiento de trastornos del tracto intestinal.

28. Un uso según se describe en la reivindicación 27, en el que el material de revestimiento es un material de polimetacrilato.

5 29. Un uso según se describe en la reivindicación 27 o la reivindicación 28, en el que el material de revestimiento es un material de polimetacrilato cuya disolución depende del pH.

10 30. Un uso según se describe en la reivindicación 27 o la 29 para el tratamiento de la enfermedad de Crohn.