COMPLEJOS DE ÉTER DE BORANO.

Complejos de éter de borano de la fórmula 1, en donde R 1 a R 4 representan independientemente de cada uno hidrógeno,

alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6 o un sustituyente de la fórmula CH2OR 5 , en donde R 5 es alquilo C1- C4 o cicloalquilo C3-C6, o dos sustituyentes adyacentes R 1 a R 4 juntos son un grupo divalente seleccionado del grupo que consiste de -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH2-, - CH(CH3)CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)CH2-, -C(CH3)2C(CH3)2-, -CH2C(CH3)2CH2- y -(CH2)6- para formar con el grupo funcional -CH-CH- del anillo tetrahidrofurano una estructura cíclica, con la condición que por lo menos uno de los sustituyentes R 1 a R 4 no es hidrógeno

Campo de la Invención

La presente invención se relaciona con nuevos complejos de borano con éteres de tetrahidrofurano sustituidos y un método para utilizar nuevos complejos de borano con éteres de tetrahidrofurano sustituidos por reacciones orgánicas.

Antecedente de la Invención

El diborano (B2H6) es un gas tóxico pirofórico que se hidroliza muy fácilmente y se oxida. Este se debe manejar con la mayoría de las precauciones y se debe enviar y almacenar a temperaturas por debajo de -20°. Con el fin de reducir los peligros del diborano, los complejos de borano (BH3) con moléculas donantes como tetrahidrofurano, sulfuros, aminas y fosfinas se utilizan invariablemente para las reacciones orgánicas, especialmente para la reducción de grupos funcionales y para reacciones de hidroboración con alquenos y alquinos. Los grupos funcionales reducidos por tales complejos de borano incluyen grupos aldehído, cetona, lactona, epóxido, éster, amida, oxima, imina y nitrilo.

La fuente más utilizada de borano es una solución de tetrahidrofurano (THF) del complejo de borano-THF, que está comercialmente disponible, usualmente con una concentración de 1 mol/l. Sin embargo, el complejo de borano-THF es propenso a descomposición térmica por la división de éter del anillo de tetrahidrofurano, que conduce a butoxiboranos y finalmente a tributilborato como productos de descomposición. De acuerdo con la US 6,048,985, la estabilidad de almacenamiento del complejo de borano-THF en solución de THF se incrementa significativamente a bajas temperaturas, aún para soluciones con mayores concentraciones.

Se sabe bien que el tetrahidrofurano forma un complejo más fuerte con borano que los éteres lineales similares a éter de dietilo o la serie de glimas derivadas de etilenglicol. Otros éteres con estructuras de anillo de cinco miembros no se han examinado hasta ahora. Los reactivos de borano con otros agentes de complejación están disponibles pero sufren de desventajas inherentes. Por ejemplo, los boranos de sulfuro se concentran altamente pero su uso comercial se limita debido a su fuerte olor. La reactividad de los boranos de amina es frecuentemente insuficiente para reducir un grupo funcional específico. Más aún, tales agentes de complejación son algunas veces difíciles de remover de la mezcla de reacción y el aislamiento del producto deseado puede llegar a ser laborioso.

Dependiendo del sustrato, las reacciones de hidroboración y reducción que utilizan reactivos de borano pueden a menudo realizarse a temperatura ambiente o temperatura más baja para incrementar la selectividad. Sin embargo, los reactivos de borano se emplean algunas veces al calentar el reactivo de borano junto con un sustrato (es decir, un compuesto que se hace reaccionar con el reactivo de borano) en un recipiente de reacción y prevenir el escape de diborano gaseoso evolucionado del recipiente de reacción. Debido a la baja estabilidad térmica de algunos reactivos de borano y a la posible pérdida de diborano gaseoso, usualmente se utiliza un exceso del reactivo de borano en tales transformaciones. Cuando la reacción ha terminado la mezcla de reacción se apaga típicamente, por ejemplo con un alcohol, para destruir cualquier reactivo de borano restante antes de trabajo. Es evidente que la naturaleza del agente de complejamiento afecta fuertemente la estabilidad y la reactividad del reactivo de borano así como también la presión y temperatura en la cual una reacción puede operar y el procedimiento del trabajo.

2 Por lo tanto, es deseable desarrollar nuevos reactivos de borano con estabilidad mejorada y propiedades de reactividad y métodos para utilizarlos con el fin de lograr una mayor eficiencia para transformaciones orgánicas que emplean reactivos de borano. Resumen de la Invención 5 La presente invención proporciona nuevos complejos de éter de borano que comprenden tetrahidrofuranos sustituidos como el agente de complejación y el disolvente. Otro objeto de la presente invención es el desarrollo de métodos para utilizar los nuevos complejos de éter de borano para reacciones orgánicas. De acuerdo con lo anterior, se han encontrado los nuevos complejos de éter de borano de la 10 fórmula 1,

**(Ver fórmula)**

en donde R1 a R4 representan independientemente de cada uno hidrógeno, alquilo C1-C10, cicloalquilo

C3-C6, fenilo, bencilo, fenilo sustituido o un sustituyente de la fórmula CH2OR5 , en donde R5 es alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C6, o -[-CHR6CH2O-]n-R7, en donde R6 es hidrógeno o metilo, R7 es alquilo C1-C10 y n es un entero entre 1 y 20, o dos sustituyentes adyacentes R1 a R4 juntos son un grupo divalente seleccionado del grupo que consiste de -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH2-, CH(CH3)CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)CH2-, -C(CH3)2C(CH3)2-, -CH2C(CH3)2CH2-y -(CH2)6-para formar con el grupo funcional -CH-CH-del anillo de tetrahidrofurano de una estructura cíclica, con la

20 condición que por lo menos uno de los sustituyentes R1 a R4 no es hidrógeno. Los nuevos complejos de éter de borano de la presente invención se pueden preparar mediante métodos similares utilizados para la síntesis del complejo de borano-tetrahidrofurano. Un método comprende la generación de borano in situ de borohidruro de sodio y trifluoruro de boro en el tetrahidrofurano respectivo sustituido (c.f. A. Pelter, K. Smith, H. C. Brown, “Borane Reagents”, pp.

25 421 -422, Academic Press 1988). Preferiblemente, los nuevos complejos de éter de borano se hacen en alta pureza mediante adición directa de diborano gaseoso al tetrahidrofurano sustituido respectivo. Se pueden emplear los nuevos complejos de éter de borano de la presente invención para un gran número de transformaciones orgánicas. Ejemplos son la reducción de grupos funcionales y reacciones de hidroboración con alquenos y alquinos. Los grupos funcionales reducidos por tales

30 complejos de borano pueden incluir por ejemplo grupos aldehído, cetona, lactona, epóxido, éster, amida, oxima, imina, ácido carboxílico y nitrilo. Los nuevos complejos de éter de borano de la presente invención ofrecen numerosas ventajas comparadas con el complejo de borano conocido de tetrahidrofurano no sustituido. Debido al generalmente mayor punto de ebullición (por ejemplo 78° C para 2-metiltetrahidrofurano versus 66° C para THF) y punto de inflamación (por ejemplo -11° C para 2-metiltetrahidrofurano versus -17° C para THF) de los tetrahidrofuranos sustituidos comparados con tetrahidrofurano no sustituido los compuestos poseen menos peligros de inflamabilidad. Dependiendo de la naturaleza, el número y la posición de los sustituyentes adheridos al anillo de cinco miembros de los nuevos compuestos 1, los nuevos complejos de éter de borano son menos polares y el agente de complejación etéreo muestra

40 una miscibilidad reducida con agua comparado con tetrahidrofurano no sustituido, que facilita los

3 procedimientos de trabajo para las mezclas de reacción. Más aún, la energía liberada luego de la descomposición térmica de los nuevos compuestos es en la mayoría de los casos mucho menores que para borano-tetrahidrofurano, que resulta en una ventaja de seguridad importante de los nuevos

compuestos. 5 Cuando se emplea en reducciones enantioselectivas de cetonas con catalizadores de

oxazaborolidina quirales sustituidos con metilo (conocidos como catalizadores MeCBS, c.f. Corey,

E.J. et al., Angew. Chem. Int. Ed., 37, 1986-2012 (1998)), se encuentra de forma sorprendente que el exceso enantiomérico obtenido con los nuevos complejos de éter de borano es mayor que con borano

tetrahidrofurano. 10 Breve Descripción de los Dibujos La Figura 1 ilustra los estudios de vida útil o descomposición de soluciones 0.88 M de borano-2-metiltetrahidrofurano en 2-metiltetrahidrofurano (preparadas de acuerdo con el ejemplo 1) a

temperatura ambiente con y sin adición de borohidruro de sodio.

La Figura 2 ilustra estudios de vida útil o descomposición de soluciones 0.88 M de borano-215 metiltetrahidrofurano en 2-metiltetrahidrofurano (preparadas de acuerdo con el ejemplo 1) a

temperatura ambiente y a 0-5° C. La Figura 3 ilustra estudios de vida útil o descomposición de soluciones 0.88 M de borano-2

metiltetrahidrofurano en 2-metiltetrahidrofurano (preparadas de acuerdo con el ejemplo 1) con adición de borohidruro de sodio a temperatura ambiente y a 0-5° C.

20 La Figura 4 ilustra estudios de vida útil o descomposición de soluciones...

1. Complejos de éter de borano de la fórmula 1,

**(Ver fórmula)**

en donde

5 R1 a R4 representan independientemente de cada uno hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6 o un sustituyente de la fórmula CH2OR5, en donde R5 es alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C6,

o dos sustituyentes adyacentes R1 a R4 juntos son un grupo divalente seleccionado del grupo que consiste de -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH2-, CH(CH3)CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)CH2-, -C(CH3)2C(CH3)2-, -CH2C(CH3)2CH2y -(CH2)6-para formar con el grupo funcional -CH-CH-del anillo tetrahidrofurano una estructura cíclica, con la condición que por lo menos uno de los sustituyentes R1 a R4 no es hidrógeno.

2. Complejo de éter de borano de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es metilo y 15 R2 a R4 cada uno son hidrógeno.

3. Soluciones que comprenden por lo menos un complejo de éter de borano de acuerdo con la reivindicación 1 y por lo menos un disolvente.

4. Soluciones de acuerdo con la reivindicación 3 donde el disolvente comprende el éter

utilizado para complejar borano en el complejo de éter de borano con la estructura 20 química 1.

5. Soluciones de acuerdo con la reivindicación 3 o 4 con una concentración del complejo de éter de borano en el rango de 0.01 a 3 mol/l.

6. Un método para utilizar complejos de éter de borano de acuerdo con la reivindicación 1 para las reacciones orgánicas.

25 7. Un método para utilizar complejos de éter de borano de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la reacción orgánica es una reacción de reducción o hidroboración.

8. Un método para utilizar complejos de éter de borano de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende la etapa de poner en contacto un complejo de éter de borano y un sustrato en un recipiente de reacción y prevenir el escape de diborano gaseoso evolucionado del recipiente de reacción.

9. Un método para utilizar complejos de éter de borano de acuerdo con la reivindicación 1 para reducciones asimétricas de cetonas proquirales, iminas u oximas que comprenden utilizar adicionalmente un catalizador quiral.

10. Un método para utilizar complejos de éter de borano de acuerdo con la reivindicación 1

35 para reducciones asimétricas de cetonas proquirales, iminas u oximas que comprenden utilizar adicionalmente un catalizador de oxazaborolidina quiral.

11. Un método para utilizar complejos de éter de borano de acuerdo con la reivindicación 9

o 10 que comprende la adición de por lo menos un borohidruro de metal alcalino como un agente de estabilización.

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12. Un método para utilizar complejos de éter de borano de acuerdo con la reivindicación 11 que comprende la adición de borohidruro de litio como un agente de estabilización.

13. Un método para utilizar complejos de éter de borano de acuerdo con la reivindicación 11 que comprende la adición de borohidruro de sodio como un agente de estabilización.