COMBINACIÓN DE [6R]-METILEN-TETRAHIDROFOLATO CON ANTI-FOLATOS MULTIDIANA PARA REDUCIR SU TOXICIDAD MIENTRAS QUE SE TRATA EL CÁNCER.

Uso de [6R]-metilen-tetrahidrofolato y al menos un anti-folato multi-diana,

para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento contra el cáncer

Campo Técnico

La presente invención se refiere al uso de [6R]-metilen-tetrahidrofolato y anti-folatos multi-diana para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento contra el cáncer. Antecedentes de la técnica

El control de la toxicidad relacionada con fármacos (por ejemplo mielo-supresión, diarrea, toxicidad mucosa e infección) ha sido una cuestión principal a lo largo de la historia de la quimioterapia contra el cáncer. Las sustancias convencionalmente usadas en la quimioterapia contra el cáncer son por ejemplo anti-folatos, antraciclinas y agentes anti-neoplásicos.

Los anti-folatos o antagonistas de folato, constituyen una clase de anti-metabolitos y son agentes quimioterapéuticos activos para muchos tumores sólidos y neoplasias hematológicas (Thomas Purcell W et al.; “Novel Antifolate Drugs”, Evolving Therapies, pág. 114-125, marzo 2003).

Durante muchos años, el metotrexato (MTX) ha sido el agente anti-metabólico anti-folato principal usado en medicina clínica. La diana celular primaria de MTX es la enzima dihidrofolato reductasa (DHFR) y por tanto, MTX es un anti-folato que se dirige a una única enzima. También hay otros agentes aprobados que sólo atacan dianas enzimáticas únicas, por ejemplo 5-fluorouracilo (5-FU), que inhibe la timidilato sintasa (TS) (Scagliotti, Giorgio V et al.; Phase II Study of Pemetrexed With and Without Folic Acid and Vitamin B12 as Front-Line Therapy in Malignant Pleural Mesothelioma”, Journal of Clinical Oncology, Vol 21, Nº 8, abril 15 2003, pág. 1556-1561).

A pesar de que la respuesta al tratamiento se observa en pacientes, muchos de ellos recaen debido al desarrollo de resistencia. La resistencia a fármacos es a menudo un factor limitante en la quimioterapia exitosa con anti-folatos que se dirigen a enzimas únicas (Banerjee D et al.; “Novel aspects of resistance to drugs targeted to dihydrofolate reductase and thymidylate synthase”, Biochimica et Biophysica Acta 1587 (2002) 164-173).

Se han desarrollado anti-folatos nuevos para mejorar el perfil de toxicidad y eficacia o para disminuir los diversos mecanismos conocidos de resistencia a la terapia con anti-folato. Estos anti-folatos nuevos son anti-folatos multi-diana que han demostrado una actividad anti-tumoral de amplio espectro. Esta nueva generación de anti-folatos inhibe varias enzimas clave que necesitan folato de las vías biosintéticas de purina y timidina, en particular la timidilato sintasa, DHFR y GARFT (glicinamida ribonucleótido formiltransferasa), mediante la competición con folatos reducidos por los sitios de unión. La consecuente inhibición del metabolismo de folato intracelular conduce a la inhibición del crecimiento celular (Niyikiza Clet et al.; “Homocysteine and Methylmalonic Acid: Markers to Predict and Avoid Toxicity from Pemetrexed Therapy”, Molecular Cancer Therapeutics, Vol 1, 545-552, Mayo 2002).

La actividad citotóxica y la posterior eficacia de los anti-folatos puede asociarse con toxicidad sustancial para algunos pacientes. Los anti-folatos, como una clase, se han asociado con mielo-supresión grave esporádica con toxicidad gastrointestinal. Una combinación de dichas toxicidades puede suponer un alto riesgo de mortalidad. La incapacidad de controlar estas toxicidades ha conducido a la interrupción del desarrollo clínico de algunos anti-folatos y complicado el desarrollo clínico de otros (Niyikiza Clet et al.; “Homocysteine and Methylmalonic Acid: Markers to Predict and Avoid Toxicity from Pemetrexed Therapy”, Molecular Cancer Therapeutics, Vol 1, 545-552, Mayo 2002).

El documento US 5 376 658 (Spears et al.) describe el uso de CF2FH4 y su isómero producto de solución FH4, como un modulador de 5-FU en la quimioterapia contra el cáncer. También se describe un método de uso de CH2FH4 o FH4 para reducir la toxicidad de un fármaco anti-folato administrado a un paciente. Los fármacos anti-folato descritos son metotrexato, trimetrexato, óxido nitroso y ácido didesoxitetra-hidrofólico, los cuales pertenecen al grupo de anti-folatos que se dirigen a enzimas únicas.

El tratamiento con inhibidores específicos de TS como 5-FU en combinación con ácido folínico se ha mostrado que reduce los efectos secundarios sin reducir el efecto sobre el tumor. Parece que el déficit de folato puede haber contribuido a la toxicidad en algunos pacientes de cáncer y la complementación nutricional con ácido fólico o folínico ha conducido a una reducción en la toxicidad y las muertes relacionadas con el tratamiento, con mantenimiento de la actividad anticancerosa (Calvert H; “Folate status and the safety profile of antifolates”, Semin Oncol 2002; 29: 3-7).

En un estudio reciente, Niyikiza et al. indicaron que la complementación con ácido fólico puede conducir a un mejor perfil de seguridad en pacientes tratados con pemetrexed y posiblemente a una eficacia mejorada. La toxicidad se podría modular mediante la complementación con ácido fólico y la dosis tolerada máxima se podría aumentar (Niyikiza C et al.; “Homocysteine and methylmalonic acid: markers to predict and avoid toxicity from pemetrexed therapy”, Mol Cancer Ther, 2002; 1: 545-52).

Sin embargo, el metabolismo del ácido fólico es un proceso muy complejo y se necesitan muchos pasos metabólicos para alcanzar las sustancias activas del metabolismo del ácido fólico. El ácido fólico es la forma más oxidada y estable de folato y puede desconjugarse, reducirse y metilarse para ser activo metabólicamente en la célula (Kelly GS, “Folates: supplemental forms and therapeutic applications”; Altern Med Rec 1998; 3: 208-20).

La complementación con ácido fólico para reducir la toxicidad es, por tanto, actualmente bastante ineficaz y puede conducir adicionalmente a intermedios metabólicos no deseados. Hasta ahora, no se había propuesto ninguna forma satisfactoria de reducir la toxicidad de anti-folatos multi-diana. Considerando la acción muy prometedora de los anti-folatos, está muy demandada la posibilidad de reducir de manera eficaz sus efectos secundarios. Existe por tanto la necesidad de una forma de reducir la toxicidad y al mismo tiempo mantener o mejorar la eficacia de los anti-folatos multi-diana, para poder de usarlos de manera eficaz en la clínica. Sumario de la invención

Un objetivo de la presente invención es superar los inconvenientes mencionados anteriormente y proporcionar una forma mejorada de reducir la toxicidad y mantener o mejorar la eficacia, de anti-folatos multi-diana.

Este objetivo se consigue por el uso de [6R]-metilen-tetrahidrofolato ([6R]-metilen-THF) y al menos un anti-folato multi-diana, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento contra el cáncer.

El uso de [6R]-metilen-THF en combinación con un anti-folato multi-diana de acuerdo con la presente invención reduce drásticamente los efectos secundarios de anti-folatos multi-diana y, consecuentemente, mejora el índice terapéutico. Es posible, por tanto, administrar una dosis mayor al tumor sin aumentar los efectos secundarios, lo que conduce a un mejor efecto clínico.

El [6R]-metilen-THF es un isómero biológicamente activo. Por lo tanto, los efectos sinérgicos de la combinación con anti-folatos multi-diana se optimizan.

Dicho anti-folato multi-diana puede seleccionarse del grupo que consiste en pemetrexed, raltitrexed y lometrexol. Sin embargo, otros anti-folatos multi-diana, así como otras sustancias que poseen las características de los anti-folatos multi-diana se pueden usar.

La composición farmacéutica puede comprender adicionalmente al menos un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en antraciclinas, derivados de platino, inhibidores de topoisomerasa y anti-metabolitos. La reducción de efectos secundarios graves obtenida por la presente invención proporciona mejores posibilidades de combinación.

Dicha antraciclina puede seleccionarse del grupo que consiste en doxorubicina y epirubicina; dicho derivado de platino puede seleccionarse del grupo que consiste en oxaliplatino, cisplatino y carboplatino; dicho inhibidor de topoisomerasa puede seleccionarse del grupo que consiste en irinotecan y CPT11 (un inhibidor de topoisomerasa I); y dicho anti-metabolito se puede seleccionar del grupo que consiste en capecitabina, gemcitabina, UFT y S1. Sin embargo, también se pueden usar otras sustancias que pertenecen a los grupos de sustancias anteriormente mencionados.

El...

1. Uso de [6R]-metilen-tetrahidrofolato y al menos un anti-folato multi-diana, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento contra el cáncer.

2. Uso de acuerdo con la Reivindicación 1, donde dicho anti-folato multi-diana se selecciona del grupo que consiste en pemetrexed, raltitrexed y lometrexol.

3. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicha composición farmacéutica comprende adicionalmente al menos un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en antraciclinas, derivados de platino, inhibidores de topoisomerasa y anti-metabolitos.

4. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicho [6R]metilen-tetrahidrofolato y dicho al menos un anti-folato multi-diana, se formulan en diferentes composiciones farmacéuticas.

5. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde dicho [6R]-metilentetrahidrofolato y dicho al menos un anti-folato multi-diana, se formulan en una composición farmacéutica común.

6. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicho cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer gástrico, cáncer de vesícula biliar, cáncer de conducto biliar, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer hepático, cáncer pancreático, cáncer de cabeza y cuello y cáncer de mesotelioma.

7. Una composición farmacéutica que comprende [6R]-metilen-tetrahidrofolato y al menos un antifolato multi-diana.

8. Una composición farmacéutica de acuerdo con la Reivindicación 7 en la que dicho anti-folato multi-diana se selecciona del grupo que consiste en pemetrexed, raltitrexed y lometrexol.

9. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 y 8, que comprende adicionalmente al menos un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en antraciclinas, derivados de platino, inhibidores de topoisomerasa y anti-metabolitos.

10. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en la que dicho [6R]-metilen-tetrahidrofolato y dicho al menos un anti-folato multi-diana, se formulan en diferentes composiciones farmacéuticas.

11. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en las que dicho [6R]-metilen-tetrahidrofolato y dicho al menos un anti-folato multi-diana, se formulan en una composición farmacéutica.

12. Un kit que comprende una composición farmacéutica que comprende [6R]-metilentetrahidrofolato y una composición farmacéutica que comprende al menos un anti-folato multi-diana.

13. Un kit de acuerdo con la Reivindicación 12, que comprende adicionalmente una composición farmacéutica que comprende al menos un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en antraciclinas, derivados de platino, inhibidores de topoisomerasa y anti-metabolitos.

14. Una composición farmacéutica que comprende [6R]-metilen-tetrahidrofolato y al menos un antifolato multi-diana para su uso en el tratamiento contra el cáncer.

15. Una composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la Reivindicación 14, en la que dicho anti-folato multi-diana se selecciona del grupo que consiste en pemetrexed, raltitrexed y lometrexol.

16. Una composición farmacéutica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14-15, en la que dicha composición farmacéutica comprende adicionalmente al menos un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en antraciclinas, derivados de platino, inhibidores de topoisomerasa y anti-metabolitos.

17. Una composición farmacéutica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14-16, en la que dicho [6R]-metilen-tetrahidrofolato y dicho al menos un anti-folato multi-diana, se formulan en diferentes composiciones farmacéuticas.

18. Una composición farmacéutica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14-16, en la que dicho [6R]-metilen-tetrahidrofolato y dicho al menos un anti-folato multi-diana, se formulan en una composición farmacéutica común.

19. Una composición farmacéutica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14-18, en la que dicho cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer gástrico, cáncer de vesícula biliar, cáncer de conducto biliar, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer hepático, cáncer pancreático, cáncer de cabeza y cuello y cáncer de mesotelioma.