Una composición que comprende aztreonam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método de tratamiento de una infección pulmonar causada por bacterias gram negativas en un ser humano que necesite dicho tratamiento,

en el que la composición no contiene arginina o una sal de arginina de aztreonam y en el que el tratamiento es por inhalación y la dosis está entre 1 y 250 mg por una dosis de aztreonam o sal farmacéuticamente aceptable del mismo

Antecedentes de la invención

Campo de la Invención

La presente invención se refiere a una nueva formulación de aztreonam inhalable, segura, no irritante y fisiológicamente compatible para el tratamiento de infecciones bacterianas pulmonares causadas por bacterias gram negativas tales como Escherichia coli, especies de Enterobacteria, Klebsiella pneumoniae, K. oxytoca, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Haemophilus influenzae, Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia, Alcaligenes xylosoxidans. En particular, la invención se refiere a la formulación inhalable que comprende aztreonam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo adecuada para el tratamiento y profilaxis de infecciones bacterianas pulmonares crónicas y agudas, particularmente las causadas por las bacterias gram negativas Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia, Alcaligenes xylosoxidans y Pseudomonas aeruginosa resistente a multifármaco que son resistentes al tratamiento con otros antibióticos. La formulación inhalable se suministra como un aerosol o como un polvo seco inhalable. Para aerosolización, se disuelven de aproximadamente 1 a aproximadamente 250 g de aztreonam en aproximadamente 1 a aproximadamente 5 ml de solución salina u otra solución acuosa que tenga un pH entre 4,5 y 7,5, suministrada al espacio endobronquial del pulmón en un aerosol que tiene partículas con mediana del diámetro aerodinámico de la masa predominantemente entre 1 y 5 m, usando un nebulizador capaz de atomizar la solución de aztreonam en partículas de los tamaños requeridos. La formulación de aerosol tiene un volumen pequeño pero suministra una dosis terapéuticamente eficaz de aztreonam al sitio de la infección en cantidades suficientes para tratar infecciones pulmonares bacterianas. Una combinación de la formulación nueva con el nebulizador atomizante permite aproximadamente 50% del suministro de la dosis administrada de aztreonam a las vías respiratorias. Para el suministro de polvo inhalable seco, el aztreonam se muele o se seca por pulverización a tamaños de partícula de aproximadamente entre 1 y 5 m. La formulación de polvo seco o un sólido de aztreonam reconstituido para aerosolización tienen una estabilidad de almacenamiento y vida útil largas.

Antecedentes y Descripciones Relacionadas

Una amplia diversidad de bacterias gram negativas provocan infecciones pulmonares graves. Muchas de esas bacterias son o se hacen resistentes a antibióticos usados habitualmente o de especialidad y requieren tratamiento con nuevos tipos de antibióticos. Las infecciones pulmonares causadas por bacterias gram negativas son particularmente peligrosas para los pacientes que tienen respuestas inmunoprotectoras reducidas, tales como por ejemplo, paciente con VIH y fibrosis quística, pacientes con bronquiectasia o los que se someten a ventilación mecánica.

Por lo tanto, las infecciones respiratorias bacterianas causadas por organismos resistentes a antibióticos continúan siendo un problema importante, particularmente en pacientes hospitalizados o inmunocomprometidos, así como en pacientes asistidos por ventilación mecánica, como se describe en Principles and Practice of Infectious Diseases, Eds. Mandel, G.L., Bennett, J.E. y Dolin R., Churchill Livingstone Inc. Nueva York, NY, (1995).

La terapia actualmente aceptada para infecciones bacterianas graves del tracto respiratorio, particularmente para el tratamiento de neumonía en pacientes con enfermedades subyacentes, incluye tratamiento con diversos agentes antibacterianos intravenosos, con frecuencia usados en una combinación de dos o tres vías. La mayoría de estos agentes no son adecuados, no están disponibles o no están aprobados por la FDA para la dosificación oral o en aerosol. En algunos casos la dosis oral o intravenosa sistémica u oral, si es posible el suministro oral, eficaz requiere dosis que son límite o plenamente tóxicas evitando de este modo con frecuencia un uso de antibiótico perfectamente válido para el tratamiento de las infecciones pulmonares.

Por lo tanto sería deseable tener disponibles otros modos de vías de suministro de estos antibióticos que permitieran un suministro dirigido de cantidades más pequeñas del antibiótico al espacio endobronquial de las vías respiratorias para el tratamiento de estas infecciones bacterianas en lugar de administrar el antibiótico por vía sistémica en grandes cantidades.

Adicionalmente, los pacientes enfermos crónicos con frecuencia están afectados por infecciones causadas por bacterias que son en gran medida resistentes a antibióticos usados de forma habitual o, tras un uso prolongado de cierto antibiótico, con frecuencia desarrollan resistencia fuerte a tal antibiótico. Por ejemplo, la colonización pulmonar crónica con Pseudomonas aeruginosa en pacientes con fibrosis quística es una causa principal de su alta mortalidad. Cuando se establece, la infección pulmonar crónica es muy difícil, si no imposible, de erradicar. Más del 60% de los pacientes con fibrosis quística están colonizados con cepas bacterianas de Pseudomonas aeruginosa que son en gran medida resistentes a antibióticos regulares y de especialidad, tales como piperacilina, ticarcilina, meropenem, netilmicina y solamente un poco sensibles a azlocilina, ciprofloxacina, timentina y ceftazidima. También se ha mostrado que muchas cepas desarrollan resistencia a tobramicina y a colistina, si se usan de forma continuada.

Con frecuencia, después de terapia de antibióticos prolongada, se desarrolla una superinfección con organismos intrínsicamente resistentes a antibióticos orales, intravenosos o inhalados en pacientes con fibrosis quística y otras infecciones pulmonares crónicas. Los cuatro organismos resistentes a fármacos más comunes son Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia, Alcaligenes xylosoxidans y Pseudomonas aeruginosa resistente a multifármaco.

Los pacientes con fibrosis quística infectados con Burkholderia cepacia tienen una tasa de mortalidad aumentada en comparación con los pacientes con infecciones de Pseudomonas aeruginosa. En algunos pacientes con fibrosis quística, Burkholderia cepacia puede provocar una letalidad rápida, como se describe, por ejemplo en Arn. J. Respir. Crit. Care Med., 160: 5, 1572-7 (1999).

El alto nivel de resistencia a antibióticos demostrado por la mayoría de las cepas de Burkholderia cepacia limita gravemente las opciones terapéuticas para su tratamiento (Clinics Chest Med., 19: 473-86 (sept. 1998)). Además, a diferencia de Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia puede provocar una extensión epidémica entre pacientes con fibrosis quística y por lo tanto cualquier paciente infectado con Burkholderia cepacia se aísla habitualmente de otros pacientes. Esto provoca gastos adicionales relacionados con el cuidado de estos pacientes y puede también ser psicológicamente devastador para el paciente. Además, la mayoría de los centros de trasplante de pulmón no realizaron un trasplante de pulmón a pacientes infectados con Burkholderia cepacia (Clinics Chest Med., 19: 473-86 (sept. 1998)). Por lo tanto, la infección de Burkholderia cepacia con frecuencia se ve como una sentencia de muerte por pacientes con fibrosis quística.

Burkholderia cepacia es habitualmente resistente al suministro parenteral de diversos antibióticos, incluyendo aztreonam, mostrando solamente el 5% de los aislados sensibilidad a dicho tratamiento (Antimicrob. Agents Chemother, 34: 3, 487-8 (Mar. 1990)). Por lo tanto sería ventajoso tener disponible tratamiento para infecciones de

Burkholderia cepacia.

Otras bacterias gram negativas intrínsecamente resistentes a tobramicina también pueden complicar el cuidado de un paciente con fibrosis quística. Estas bacterias incluyen Stenotrophomonas maltophilia y Alcaligenes xylosoxidans. La terapia de antibióticos de estas infecciones habitualmente también es ineficaz o conduce al surgimiento rápido de resistencia a fármaco. Por lo tanto, el tratamiento exitoso de todas estas infecciones requiere que las muestras de estos aislados se envían a un laboratorio para determinación de sinergia de antibióticos compleja o terapia apropiada para cada paciente individual (Ped. Pulmon., S17: 118-119 (1998)). Sería, por lo tanto, ventajoso también proporcionar una terapia para estas infecciones bacterianas poco comunes pero difíciles de tratar.

De forma similar, el desarrollo de infección por P. aeruginosa con cepas que son resistentes a, es decir que tienen una concentración inhibidora mínima (MIC) alta para una mayoría de... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende aztreonam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método de tratamiento de una infección pulmonar causada por bacterias gram negativas en un ser humano que necesite dicho tratamiento, en el que la composición no contiene arginina o una sal de arginina de aztreonam y en el que el tratamiento es por inhalación y la dosis está entre 1 y 250 mg por una dosis de aztreonam o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en el método como se define en la reivindicación 1, en el que la dosis se suministra hasta doce veces al día y en el que la dosis total de aztreonam no es mayor de 750 mg por día.

3. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 para su uso en el método definido en la reivindicación 1 ó 2 respectivamente, en la que la infección pulmonar causada por bacterias gram negativas es Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Proteus mirabilis, Serratia marcescens, Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia, Alcaligenes xylosoxidans o Pseudomonas aeruginosa resistente a multifármacos.

4. La composición de acuerdo con la reivindicación 3, en la que la infección pulmonar está causada por Pseudomonas aeruginosa o Pseudomonas aeruginosa resistente a multifármacos.

5. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 para su uso en el método definido en la reivindicación 1 ó 2 respectivamente, en la que el ser humano es un ser humano que tiene fibrosis quística o bronquiectasia.

6. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en el método como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 respectivamente, comprendiendo dicha composición aztreonam.

7. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en el método como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 respectivamente, comprendiendo dicha composición aztreonam en forma de una sal de aminoácido farmacéuticamente aceptable.

8. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en el método como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 respectivamente, comprendiendo dicha composición aztreonam en forma de una sal farmacéuticamente aceptable seleccionada de acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, digluconato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, etanosulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptaonato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, lisinato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, fosfato, propionato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato y undecanoato.

9. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en el método como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 respectivamente, en la que una dosis de inhalaciones comprende dicho aztreonam o sal farmacéuticamente aceptable del mismo disuelto en de 1 a 5 ml de una solución formulable en aerosol que contiene de 0,1 a 0,9% de cloruro.

10. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en el método como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 respectivamente, en la que una dosis de inhalación comprende dicho aztreonam o sal farmacéuticamente aceptable del mismo disuelto en de 1 a 5 ml de solución salina que contiene de 0,1 a 0,45% de cloruro sódico.

11. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso en el método como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 respectivamente, teniendo la composición un pH de 4,5 a 7,5.

12. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en el método como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 respectivamente, teniendo la composición una osmolalidad de entre 50 y 550 mOsm/kg.

13. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en el método como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 respectivamente, aerosolizándose dicha composición usando un nebulizador seleccionado de nebulizadores de atomización, de inyección, ultrasónicos, electrónicos y de placa porosa vibrante.

14. Uso de una composición que comprende aztreonam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una infección pulmonar causada por bacterias gram negativas en un ser humano que lo necesite, en el que dicha composición se formula para suministro por inhalación

y no contiene arginina o una sal de arginina de aztreonam y en la que el tratamiento es por inhalación y la dosis está entre 1 y 250 mg por una dosis de aztreonam o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

15. Una composición que comprende en forma de dosificación liofilizada de 1 a 250 mg por una dosis de aztreonam

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, formulándose dicha composición para suministro por inhalación y no conteniendo dicha composición arginina o una sal de arginina de aztreonam.

16. La composición de acuerdo con la reivindicación 15 que comprende aztreonam.

17. La composición de acuerdo con la reivindicación 15 que comprende aztreonam en forma de una sal de aminoácido farmacéuticamente aceptable.

18. La composición de acuerdo con la reivindicación 15 que comprende aztreonam en forma de una sal farmacéuticamente aceptable seleccionada de acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, digluconato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, etanosulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptaonato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, lisinato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, fosfato, propionato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato y undecanoato.

19. Una formulación que comprende la composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18, en la que dicho aztreonam o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se disuelve en de 1 a 5 ml de una solución salina que contiene de 0,1 a 0,9% de cloruro y no conteniendo la formulación arginina o una sal de arginina de aztreonam.

20. La formulación de acuerdo con la reivindicación 19, en la que el aztreonam o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se disuelve en de 1 a 5 ml de solución salina que contiene de 0,1 a 0,45% de cloruro sódico.

21. La formulación de acuerdo con la reivindicación 19 ó 20, que tiene un pH de 4,5 a 7,5.

22. La formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21 que tiene una osmolalidad de entre 50 y 550 mOsm/kg.

23. Un producto que comprende una formulación adecuada para aerosolización para terapia de inhalación, en el que la formulación se proporciona como dos componentes separados

(i) aztreonam seco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y

(ii) un diluyente que comprende solución salina de 0,1 a 0,9 N adecuados para reconstitución como la formulación; y en el que la formulación comprende entre 1 y 250 mg por una dosis de aztreonam o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y no contiene arginina o una sal de arginina de aztreonam.

24. El producto de acuerdo con la reivindicación 23, en el que el aztreonam seco o la sal farmacéuticamente aceptable es una forma de dosificación liofilizada.

25. El producto de acuerdo con la reivindicación 23 ó 24, en el que la formulación comprende aztreonam.

26. El producto de acuerdo con la reivindicación 23 ó 24, en el que la formulación comprende aztreonam en forma de una sal de aminoácido farmacéuticamente aceptable.

27. El producto de acuerdo con la reivindicación 23 ó 24, en el que la formulación comprende aztreonam en forma de sal farmacéuticamente aceptable seleccionada de acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, digluconato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, etanosulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptaonato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanolsulfonato, lactato, lisinato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, fosfato, propionato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato y undecanoato.

28. El producto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 23 a 27, en el que la formulación tiene un pH de 4,5 a 7,5.

29. El producto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 23 a 28, en el que la formulación tiene una osmolalidad de entre 50 y 550 mOsm/kg.

30. El producto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 23 a 29, en el que la formulación es adecuada para aerosolización usando un nebulizador seleccionado de nebulizadores de atomización, inyección, ultrasónicos y de placa porosa vibrante.