El compuesto **Fórmula** o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable

Campo de la invención

La invención se refiere al compuesto de la fórmula que se proporciona a continuación.

Antecedentes de la invención 5

La mejora de la liberación de fármacos y otros agentes en células y tejidos diana ha sido el centro de abundantes investigaciones durante muchos años. Aunque se han realizado muchos intentos de desarrollar procedimientos eficaces para importar las moléculas biológicamente activas a las células, tanto in vivo como in vitro, no se ha demostrado que ninguno sea completamente satisfactorio. Optimizar la asociación del fármaco inhibidor con su diana intracelular al tiempo que se minimiza la redistribución intercelular del fármaco a, por 10 ejemplo, las células adyacentes, suele ser difícil o ineficiente.

La mayoría de los agentes administrados actualmente a un paciente por vía parenteral no están dirigidos, lo que tiene como resultado una administración sistémica del agente a las células y tejidos del cuerpo cuando es innecesario y a menudo indeseable. Esto puede dar como resultado efectos secundarios farmacológicos adversos y a menudo limita la dosis de un fármaco (p. ej., glucocorticoides y otros fármacos antiinflamatorios) 15 que se pueden administrar. Por comparación, aunque la administración oral de fármacos se reconoce generalmente como un procedimiento de administración cómodo y económico, la administración oral puede tener como resultado una (a) captación del fármaco a través de barreras celulares y tisulares, por ejemplo sangre/cerebro, epitelial, membrana celular, lo que tiene como resultado una distribución sistémica indeseable, o (b) una residencia temporal del fármaco dentro del tracto gastrointestinal. De acuerdo con esto, un objetivo 20 fundamental ha sido desarrollar procedimientos para agentes específicamente dirigidos a células y tejidos. Entre los beneficios de dicho tratamiento se incluye evitar los efectos fisiológicos generales de la administración inadecuada de dichos agentes a otras células y tejidos, tales como células no infectadas.

Por tanto, existe la necesidad de agentes terapéuticos antivirales con mejores propiedades farmacológicas, por ejemplo fármacos que tienen actividad antiviral y propiedades farmacocinéticas mejoradas, que incluyen mejor 25 biodisponibilidad oral, mayor potencia y semivida eficaz prolongada in vivo.

Los nuevos compuestos antivirales deberían tener menos efectos secundarios, pautas de dosificación menos complicadas y ser oralmente activos. En particular, existe la necesidad de un régimen de dosificación menos pesado, como una píldora, una vez al día.

Procedimientos de ensayo capaces de determinar la presencia, ausencia o cantidades de inhibición viral son de 30 utilidad práctica en la búsqueda de antivirales, así como para el diagnóstico de la presencia de infección asociada con las afecciones.

En J. Org. Chem. 1991, 56, 2642-2647 se divulgan análogos nucleotídicos de fosfonato con una actividad potente contra el VIH, tales como la sal de amonio de (2R, 5R)-9-[2,5-dihidro-5-fosfonometoxi)-2-furanil]adenina.

En J. Med. Chem. 1999, 42, 1320-1328 y 2002, 45, 1313-1320 se divulgan D-nucleósidos de 2'-fluoro-2',3'-35 insaturados como agentes anti-VIH.

Sumario de la invención

La focalización intracelular se puede conseguir mediante procedimientos y composiciones que permitan la acumulación o retención de agentes biológicamente activos dentro de las células. La presente invención proporciona un nuevo análogos fosfonato de un compuesto antiviral. Este análogo posee todas las utilidades del 40 compuesto parental y, opcionalmente, proporciona acumulación celular tal como se establece más adelante.

En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto nuevo con actividad contra virus infecciosos. El compuesto de la invención puede inhibir ARN polimerasas virales tales como, entre otras, las polimerasas de los virus de la hepatitis B, hepatitis C, polio, Coxsackie A y B, Rhino, Echo, viruela, ébola y del Nilo occidental. El compuesto de la invención puede inhibir las ARN polimerasas retrovirales dependientes de ARN o 45 transcriptasas inversas y, por tanto, inhibir la replicación de los virus. El compuesto de la invención puede ser útil para tratar pacientes humanos infectados con un retrovirus humano, como la hepatitis C.

La presente invención se refiere, en general, a la acumulación o retención de compuestos terapéuticos dentro de las células. Más particularmente, la invención se refiere a conseguir concentraciones elevadas de moléculas del metabolito activo en células infectadas por virus (p. ej., células infectadas con VHC o VIH). Dicha 50 focalización eficaz puede ser aplicable a diversas formulaciones y procedimientos terapéuticos.

La invención proporciona un compuesto de la fórmula

o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable.

La invención además proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de dicho compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente 5 aceptable.

La invención también proporciona un compuesto de la invención para usar en terapia médica (preferentemente para usar en el tratamiento de una infección viral en un animal) para usar también en un procedimiento para el tratamiento de una infección viral en un animal (p. ej., un mamífero).

En otra forma de realización, la invención proporciona un procedimiento para inhibir una infección viral en una 10 muestra in vitro, que comprende tratar una muestra con sospecha de contener un virus con un compuesto o composición de la invención.

Descripción detallada de las reivindicaciones como ejemplo

DEFINICIONES

A menos que se indique lo contrario, con los siguientes términos y frases como se usan en la presente memoria 15 descriptiva se pretende que tengan los significados siguientes:

Cuando en la presente memoria descriptiva se usan marcas, los solicitantes pretenden incluir de forma independiente el producto comercial y el(los) ingrediente(s) farmacéutico(s) activo(s) del producto comercial.

“Biodisponibilidad” es el grado hasta el cual queda disponible el agente farmacéuticamente activo para el tejido diana después de la introducción del agente en el cuerpo. La potenciación de la biodisponibilidad de un agente 20 farmacéuticamente activo puede proporcionar un tratamiento más eficiente y eficaz para los pacientes porque, para una dosis dada, más del agente farmacéuticamente activo estará disponible en los sitios de tejido a los que está dirigido.

Los términos “fosfonato” y “grupo fosfonato” incluyen grupos o restos funcionales dentro de una molécula que comprende un fósforo que está 1) unido mediante un enlace sencillo a un carbono, 2) unido mediante un doble 25 enlace a un heteroátomo, 3) unido mediante un enlace sencillo a un heteroátomo y 4) unido mediante un enlace sencillo a otro heteroátomo, en el que cada heteroátomo pueden ser iguales o diferentes. Los términos “fosfonato” y “grupo fosfonato” también incluyen grupos o restos funcionales que comprenden un fósforo en el mismo estado de oxidación como el fósforo descrito con anterioridad, así como grupos o restos funcionales que comprenden un resto del profármaco que pueden separarse a partir de un compuesto de modo que el 30 compuesto conserve un fósforo que tiene las características descritas con anterioridad. Por ejemplo, los términos “fosfonato” y “grupo fosfonato” incluyen ácido fosfónico, monoéster fosfónico, diéster fosfónico, fosfonamidato y grupos funcionales de fosfonotioato. En una forma de realización específica de la invención, los términos “fosfonato” y “grupo fosfonato” incluyen grupos o restos funcionales dentro de una molécula que comprende un fósforo que está 1) unido mediante un enlace sencillo a un carbono, 2) unido mediante un doble 35 enlace a un oxígeno, 3) unido mediante un enlace sencillo a un oxígeno y 4) unido mediante un enlace sencillo a un oxígeno, así como grupos o restos funcionales que comprende un resto profármaco que se puedan separar de un compuesto de modo que el compuesto conserva un fósforo que tiene dichas características. En otra forma de realización específica de la invención, los términos “fosfonato” y “grupo... [Seguir leyendo]

1. El compuesto

o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable.

2. Una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y el compuesto 5 de la reivindicación 1, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, y, opcionalmente, otros agentes terapéuticos.

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 2, que además comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de tratamiento del SIDA seleccionado de un agente inhibidor del VIH, un agente antiinfeccioso y un inmunomodulador. 10

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en la que el agente inhibidor del VIH es un inhibidor de la proteasa del VIH.

5. La composición de la reivindicación 3, en la que el agente inhibidor del VIH es un inhibidor nucleosídico de la transcriptasa inversa.

6. La composición de la reivindicación 3, en la que el agente inhibidor del VIH es un inhibidor no nucleosídico 15 de la transcriptasa inversa.

7. Un procedimiento para estimular un efecto anti-viral in vitro que comprende poner en contacto una muestra que necesite tal tratamiento con el compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable.

8. El compuesto o sal de la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de una enfermedad vírica en un 20 animal.