Un agonista selectivo de α-2A/α-1A, representado por la fórmula:

**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o una mezcla racémica de este, para su uso en un método para tratar la hipersensibilidad sensorial, enfermedades gastrointestinales, condiciones dermatológicas, trastornos cardiovasculares, taquicardias, trastornos de vasoconstricción periférica, ataques de pánico, trastornos metabólicos, trastornos de contracción muscular, trastornos de conducta, disfunción sexual, dolor crónico, condiciones neurológicas, condiciones oculares, trastorno por déficit de atención, congestión nasal, diarrea, trastornos urinarios, falla cardíaca congestiva, psicosis, síntomas asociados con la anestesia o para su uso en un método para mejorar la memoria y los procesos cognitivos

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se relaciona en general con la medicina molecular y, más particularmente, con los agonistas 5 adrenérgicos α-2 que son altamente selectivos para el receptor adrenérgico α-2A en comparación con el receptor adrenérgico α-1A.

INFORMACIÓN DE ANTECEDENTES

Una variedad de condiciones se pueden mencionar, al menos en parte, por el sistema nervioso simpático incluyendo una variedad de condiciones asociadas con el estrés. Condiciones potenciadas por el sistema simpático 10 incluyen, sin limitarse a, la hipersensibilidad sensorial tal como hipersensibilidad sensorial asociada con fibromialgia o dolor de cabeza tal como migraña; enfermedades gastrointestinales tales como síndrome del intestino irritable y dispepsia; condiciones dermatológicas tales como psoriasis; trastornos cardiovasculares; taquicardias; trastornos de vasoconstricción periférica incluyendo Síndrome de Raynaud y escleroderma; ataque de pánico; trastornos metabólicos tales como diabetes del tipo II, resistencia a la insulina y obesidad; trastornos de contracción muscular incluyendo 15 trastornos de contracción del músculo esquelético, trastornos de contracción del músculo liso, espasticidad, y trastornos de contracción muscular asociados con dolor de cabeza del tipo tensión; trastornos de conducta tales como, pero no limitados a, comer en exceso y dependencia a las drogas; y la disfunción sexual.

Aunque los agonistas adrenérgicos α-2, han demostrado ser prometedores en el tratamiento de síntomas de condiciones potenciadas por el sistema simpático, el uso de estos agonistas adrenérgicos α-2 puede ser insatisfactorio 20 debido a los efectos sedantes concomitantes. Este mismo problema limita el tratamiento efectivo de los agonistas adrenérgicos α-2 de otras condiciones incluyendo condiciones neurológicas, condiciones oculares y dolor crónico. Por lo tanto, existe una necesidad de efectivos agonistas adrenérgicos α-2 no-sedantes, novedosos para su uso como terapéuticos. La presente invención cumple esta necesidad y también ofrece las ventajas relacionadas.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN 25

La presente invención proporciona un agonista selectivo de α-2A/α-1A representado por la fórmula

o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o mezcla racémica de este, para utilizar en un método para tratar la hipersensibilidad sensorial, enfermedades gastrointestinales, condiciones dermatológicas, trastornos cardiovasculares, taquicardias, trastornos de vasoconstricción periférica, ataques de pánico, trastornos metabólicos, 30 trastornos de contracción muscular, trastornos de conducta, disfunción sexual, dolor crónico, condiciones neurológicas, condiciones oculares, trastorno por déficit de atención, congestión nasal, diarrea, trastornos urinarios, falla cardíaca congestiva, psicosis, síntomas asociados con la anestesia o para su uso en un método para mejorar la memoria y los procesos cognitivos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS 35

La Figura 1 muestra el Compuesto 1 ((+)-(S)-4-[1-(2,3-dimetil-fenil)-etil]-1,3-dihidro-imidazol-2-tiona) a partir del (+)-(S)-4-[1-(2,3-dimetil-fenil)-etil]-1H-imidazol.

La Figura 2 muestra que el Compuesto 1, es superior a la brimonidina en su capacidad para aliviar la hipersensibilidad táctil inducida por la sulprostona en la ausencia de sedación. La anti-hipersensibilidad y los efectos sedantes dosis-respuesta de cuatro agonistas de α-2 fueron comparados en modelos de hipersensibilidad táctil inducida 40 por la sulprostona y la actividad locomotriz. Panel superior izquierdo: Brimonidina I.P. Panel superior derecho: Dexmeditomidina I.P. Panel inferior izquierdo: Compuesto Oral 1. Panel inferior derecho: Compuesto 2 I.P. La puntuación de la sensibilidad media total y el error estándar de la media fueron calculados (ver la línea sólida y los símbolos sólidos, el eje de la izquierda). La actividad locomotriz en relación con los animales tratados con vehículos se

expresó como un porcentaje, y el porcentaje de sedación se calculó como 100% menos el porcentaje de actividad locomotriz (ver línea de rayas y símbolos abiertos, el eje derecho).

DESCRICPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Los receptores adrenérgicos median las respuestas fisiológicas a las catecolaminas, norepinefrina y epinefrina, y son miembros de la superfamilia de los receptores acoplados a la proteína G que tienen siete dominios 5 transmembrana. Estos receptores, que se dividen farmacológicamente en tipos de receptores adrenérgicos α-1, α-2 y β, se involucran en diversas funciones fisiológicas incluyendo funciones de los sistemas cardiovascular y nervioso central. Los receptores adrenérgicos α median las funciones de excitación e inhibición: los receptores adrenérgicos α-1, son por lo general receptores post-sinápticos de excitación que generalmente median las respuestas en el órgano efector, mientras que los receptores adrenérgicos α-2 se localizan post-sinápticamente así como pre-sinápticamente, donde 10 inhiben la liberación de neurotransmisores. Los agonistas de los receptores adrenérgicos α-2 actualmente se utilizan clínicamente en el tratamiento de la hipertensión, glaucoma, espasticidad, y trastorno por déficit de atención, en la supresión de abstinencia a los opiáceos, como coadyuvantes a la anestesia general y en el tratamiento del dolor por cáncer.

Los receptores adrenérgicos α-2 actualmente están clasificados en tres subtipos basándose en su 15 caracterización farmacológica y molecular: α=2A/D (α-2A en humano y α-2D en rata); α-2B; y α-2C (Bylund et al., Pharmacol. Rev. 46:121-136 (1994); y Hein and Kobilka, Neuropharmacol. 34:357-366 (1995)). Los subtipos α-2A y α-2B pueden regular la contracción arterial en algunos lechos vasculares, y los subtipos α-2A y α-2C median la inhibición de retroalimentación de la liberación de la norepinefrina de las terminaciones nerviosas simpáticas. El subtipo α-2A también media muchos de los efectos centrales de los agonistas adrenérgicos α-2 (Calzada and Artinano, Pharmacol. 20 Res. 44: 195-208 (2001); Hein et al., Ann. NY Acad. Science 881:265-271 (1999); and Ruffolo (Ed.), α-Adrenoreceptors: Molecular Biology. Biochemistry and Pharmacology S. Karger Publisher's Inc. Farmington, CT (1991)).

Como se revela en este documento, varios agonistas α-2 fueron ensayados para la selectividad funcional de α-2A/α-1A utilizando estudios in vitro basados en células. El Ejemplo I revela la preparación de los agonistas adrenérgicos α-2 ((+)-(S)-4-[1-(2,3-dimetil-fenil)-etil]- 1,3-dihidro-imidazol-2-tiona) a partir de (+)-(S)-4-[1-(2,3-dimetil-Fenil)-etil]-1H-25 imidazol (ver, también, la Figura 1). Como se muestra en la Tabla 1, estos agonistas adrenérgicos α-2, indican que el Compuesto 1, fue altamente selectivo para α-2A/α-1A, como se demuestra por el nivel no detectable de la actividad α-1A observado para este compuesto en un ensayo funcional basado en las células (ver, también, el Ejemplo II). Por el contrario, la dexmeditomidina fue menos selectiva para α-2A/α-1A que lo que fue la brimonidina (ver Tabla 1). Estos resultados indican que el Compuesto 1, es altamente selectivo para la activación del receptor α-2A en comparación con 30 el receptor α-1A.

Tabla 1

Eficacia relativa α-1A y relaciones de potencia α-1A/ α-2A de varios agonistas de α-2

Compuesto

Ef. rel.* α-1A

relación de potencia α-1A/ α-2A

Brimonidina

0.2

744

Dexmeditomidina

0.5

539

Compuesto 1

NA

- --

Compuesto 2

0.8

980

*Eficacia relativa con el agonista referencia completo, fenilefrina.

NA = no activo

Como además se revela en este documento en el Ejemplo II, la selectividad funcional de α-2A/ α-1A mostrada en los ensayos in vitro basados en las células se correlacionan inversamente con la actividad sedante in vivo a la dosis terapéutica. Como se revela en la Figura 2, el agonista...

1. Un agonista selectivo de α-2A/α-1A, representado por la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o una mezcla racémica de este, para su uso en un método para tratar la hipersensibilidad sensorial, enfermedades gastrointestinales, condiciones dermatológicas, 5 trastornos cardiovasculares, taquicardias, trastornos de vasoconstricción periférica, ataques de pánico, trastornos metabólicos, trastornos de contracción muscular, trastornos de conducta, disfunción sexual, dolor crónico, condiciones neurológicas, condiciones oculares, trastorno por déficit de atención, congestión nasal, diarrea, trastornos urinarios, falla cardíaca congestiva, psicosis, síntomas asociados con la anestesia o para su uso en un método para mejorar la memoria y los procesos cognitivos. 10

2. El agonista selectivo de α-2A/α-1A de la reivindicación 1, en donde dicho agonista selectivo tiene una eficacia sobre α-1A menor que aquella de la brimonidina o una relación de potencia entre α-1A-/α-2A mayor de aquella de la brimonidina.

3. El agonista selectivo de α-2A/α-1A de la reivindicación 1, se representa por la fórmula:

15

4. Una composición farmacéutica, que comprende un portador farmacéutico y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista selectivo de α-2A/α-1A, representado por la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o mezcla racémica de este, para su uso en un método para tratar la hipersensibilidad sensorial, enfermedades gastrointestinales, condiciones dermatológicas, trastornos 20 cardiovasculares, taquicardias, trastornos de vasoconstricción periférica, ataques de pánico, trastornos metabólicos, trastornos de contracción muscular, trastornos de conducta, disfunción sexual, dolor crónico, condiciones neurológicas, condiciones oculares, trastorno por déficit de atención, congestión nasal, diarrea, trastornos urinarios, falla cardíaca congestiva, psicosis, síntomas asociados con la anestesia o para su uso en un método para mejorar la memoria y los procesos cognitivos. 25

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, dicho agonista selectivo que tiene una eficacia sobre α-1A menor que aquella de la brimonidina o una relación de potencia entre α-1A/α-2A mayor de aquella de la brimonidina.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, dicho agonista selectivo se representa por la fórmula:

7. El compuesto de la reivindicación 1 o la composición farmacéutica de la reivindicación 4, para su uso en un método para tratar el dolor crónico.

8. El compuesto o composición farmacéutica para utilizar de la reivindicación 7, en donde el dolor crónico es un dolor neuropático, dolor visceral, dolor inflamatorio, dolor de cabeza, dolor muscular o dolor referido. 5

9. El compuesto o composición farmacéutica para utilizar de la reivindicación 7, en donde el dolor crónico es un dolor crónico asociado con el cáncer; dolor crónico asociado con Síndrome del Dolor Regional Complejo; dolor visceral crónico asociado con síndrome del intestino irritable o dismenorrea; dolor de cabeza crónico seleccionado del dolor del tipo migraña, dolor de cabeza no-vascular, dolor de cabeza en acúmulos o dolor de cabeza de tensión diaria; o dolor muscular crónico asociado con espasmo en la espalda. 10

10. El compuesto de la reivindicación 1 o la composición farmacéutica de la reivindicación 4, para su uso en un método para tratar trastornos urinarios.

11. El compuesto o composición farmacéutica para utilizar de la reivindicación 10, en donde el trastorno urinario es la micción hiperactiva o vejiga hiperactiva.