Un parche monolítico para administrar fentanilo por vía transdérmica a un individuo,

que comprende:(a) una capa de soporte sustancialmente impermeable al fentanilo para administración por vía transdérmica; (b) una capa adhesiva que contiene fentanilo en contacto con al menos una porción de la capa de soporte, estando la capa adhesiva moldeada a partir de una formulación que comprende una mezcla de partículas de fentanilo suspendidas en uno o más adhesivos de siliconasolvatados; y(c) un recubrimiento de liberación desprendible contacto con la capa adhesiva

Campo de la invención

La presente invención se refiere generalmente al campo de administración transdérmica de fármacos. Más particularmente, la presente invención se refiere a formulaciones adhesivas sensibles a la presión de silicona, basadas en suspensión de fentanilo y su uso en la fabricación de dispositivos para la mejor administración transdérmica de fentanilo.

Antecedentes de la invención

Un adhesivo sensible a la presión es un material que se adhiere a una superficie con leve presión y se libera de la superficie con transferencia despreciable del adhesivo a la superficie. Los adhesivos sensibles a la presión de silicona en particular se han usado para la administración transdérmica de fármacos, lo cual implica la administración de un fármaco por la adherencia de un dispositivo o parche que contiene el fármaco a la piel de un paciente.

Un tipo de parche transdérmico es una matriz polimérica o dispositivo monolítico en que el agente activo está contenido en una película de matriz polimérica a través de la cual el agente activo se difunde a la piel. Se prefiere tales parches porque son relativamente más simples de fabricar y más cómodos para usar en comparación con los dispositivos tipo reservorio. Los parches transdérmicos que tienen una capa de película polimérica monolítica en que el agente activo está contenido se desvelan en la Patente U.S. Núm. 4.839.174, así como en las Patentes U.S. Núm

4.908.213 y 4.943.435.

El fentanilo es un analgésico opioide que, en contextos clínicos, ejerce sus principales efectos farmacológicos en el sistema nervioso central. Sus principales acciones de valor terapéutico son la analgesia y sedación, y se indica para el tratamiento del dolor crónico en pacientes que requieren analgesia con opioides para el dolor que normalmente no puede tratar con medios menores. En particular, el fentanilo se usa clínicamente para el alivio del dolor posoperatorio agudo y del cáncer crónico.

Los parches transdérmicos que contienen composiciones de adhesivo de silicona sensible a la presión se describen en la Patente U.S. Núm 5.232.702 (Pfister et al.), WO 00/33812 (Miranda et al.), WO96/40085 (Mantelle et al), y Patente U.S. Núm. 5.603.947.

La Patente U.S. Núm. 5.232.702 describe adhesivos sensibles a la presión de silicona que contienen (i) un fluido de silicona, (ii) una resina de silicato, y (iii) un agente de reforzamiento cohesivo. En una realización, el adhesivo sensible a la presión incluye un polidimetilsiloxano de peso molecular alto como el fluido de silicona. Los solventes orgánicos desvelados como adecuados para disolver el fluido de silicona y la resina de silicato incluyen productos aromáticos tales como tolueno y xileno; alifáticos tales como heptano y hexano; solventes clorados tales como 1,1,1tricloroetano y triclorotrifluoroetano; fluorocarbonos tales como Freón 13; ésteres alifáticos tales como acetato de etilo; y sus mezclas. El ejemplo D describe cómo se prepararon parches transdérmicos tipo matriz adhesiva que contienen 17-beta estradiol, un potenciador de la penetración en la piel (PGML), un adhesivo de silicona sensible a la presión que contiene silanol alto y estearato de calcio como el agente de reforzamiento cohesivo. Se usaron dos adhesivos diferentes que contienen alto silanol, los cuales se prepararon en un disolvente de xileno por la mezcla homogénea de una resina de silicato, xileno, y un fluido de silicona. La mezcla luego se calienta, se extrae el contenido de producto no volátil, y finalmente se redisuelve en hexano a un contenido de productos no volátiles de 50% en peso. La solución de adhesivo que contiene 17-beta estradiol final se moldeó sobre una capa antiadherente de poliéster, se dejó secar, y luego se laminó en una película de soporte de poliéster.

El documento WO 00/33812 describe un parche transdérmico para administrar un fármaco líquido volátil, tal como nicotina. El parche transdérmico contiene una capa de soporte, una capa adhesiva de silicona sensible a la presión y una capa adhesiva acrílica sensible a la presión que contiene el fármaco, y una capa de antiadherente removible. La capa adhesiva de silicona se prepara por la disolución de un adhesivo de silicona en hexano. El documento WO 00/33812 informa (en p. 6) que otros solventes, tales como heptano y tolueno, no son adecuados porque requieren temperaturas de procesamiento superiores y en consecuencia producen más degradación y/o evaporación del fármaco durante el revestimiento y secado.

El documento WO 96/40085 describe parches transdérmicos de matriz para administrar fármacos, tales como selegilina, nitroglicerina y nicotina, que son líquidos a temperatura ambiente normal. El documento WO 96/40085 sugiere la fabricación de una matriz monolítica del fármaco en un adhesivo por la mezcla de uno o más adhesivos poliméricos, preferentemente poliacrilato y polisiloxano, y el fármaco en un disolvente volátil, moldeado de la mezcla y evaporación del disolvente. Los ejemplos de disolventes volátiles provistos son isopropanol, etanol, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano, heptano, acetato de etilo y acetato de butilo.

De modo similar, la Patente U.S. Núm. 5.603.947 describe en el Ejemplo 1 el uso de heptano para moldear una capa adhesiva de silicona en parches de nicotina.

En ambas referencias anteriores, los fármacos se disuelven en los adhesivos de silicona antes del moldeado.

Los parches transdérmicos que contienen fentanilo en un adhesivo de silicona sensible a la presión también son conocidos en la técnica, que se describen, por ejemplo, en las Patentes U.S. Núm 4.588.580 (Gale et al.) y

5.186.939 (Cleary et al.).

La Patente U.S. Núm. 4.588.580 describe en el Ejemplo 6 un parche monolítico que contiene fentanilo que se obtuvo por medio del uso de adhesivo de silicona resistente a amina Dow Corning y fluido medicinal de silicona que tiene 10 y 20 por ciento de base fentanilo disperso en este.

La Patente U.S. Núm. 5.186.939 describe un compuesto laminado para administrar fentanilo en forma transdérmica, que incluye una capa de adhesivo-reservorio de fármaco que comprende fentanilo disuelto en un polidimetilsiloxano resistente a aminas. El Ejemplo 1 describe que una composición de adhesivo sensible a la presión que contiene fentanilo se preparó constituido de 1,8% de base de fentanilo, 4% de potenciador de la penetración (PGML), 2,0% de aceite de silicona (Dow Corning Medical Fluid) y 92,5% de polidimetilsiloxano resistente a amina (Dow Corning X7-2900) disuelto en triclorotrifluoroetano (freón) para proporcionar una solución 50%.

Además, un parche transdérmico tipo reservorio, que contiene fentanilo, aprobado por la FDA se describe en el 2002 Physician's Desk Reference. Duragesic® es un parche rectangular transparente que comprende un revestimiento protector y cuatro capas funcionales. Desde la superficie externa hacia la superficie que se adhiere a la piel, estas capas son: 1) una capa de soporte de película de poliéster; 2) un reservorio del fármaco de fentanilo y alcohol USP gelificado con hidroxietil celulosa; 3) una membrana de copolímero de etileno-acetato de vinilo que controla la velocidad de liberación del fentanilo a la superficie de la piel; y 4) un adhesivo de silicona que contiene fentanilo.

Se considera que la presente invención ofrece mejoras y ventajas sobre dispositivos transdérmicos que contienen fentanilo previos.

Sumario de la invención

Un aspecto de la invención es una formulación de adhesivo de silicona sensible a la presión, que contiene fentanilo que comprende una combinación de fentanilo suspendido en un adhesivo de silicona sensible a la presión solvatado. El disolvente seleccionado es uno que puede solvatar o disolver en forma sustancial o completa el adhesivo mientras que mantiene el fentanilo suspendido en el adhesivo solvatado. Menos de o igual a 1% del fentanilo en la formulación se disuelve cuando el adhesivo está completamente solvatado.

La formulación de la invención se puede obtener por la combinación de las partículas de fentanilo directamente con uno o más adhesivos de silicona solvatada para formar una suspensión de partículas de fentanilo en el/los adhesivo(s) solvatado(s). Alternativamente, la formulación se puede obtener al combinar primero las partículas de fentanilo con un fluido de silicona para humectar las partículas y formar una suspensión, tal suspensión posteriormente se puede combinar con el adhesivo de silicona solvatado...

1. Un parche monolítico para administrar fentanilo por vía transdérmica a un individuo, que comprende:

(a) una capa de soporte sustancialmente impermeable al fentanilo para administrarlo por vía transdérmica;

(b) una capa adhesiva que contiene fentanilo en contacto con al menos una porción de la capa de soporte, la capa adhesiva que se moldea a partir de una formulación que comprende una suspensión uniforme de partículas de fentanilo suspendidas en uno o más adhesivos de silicona solvatados en el que menos de o igual a 1% de dicho fentanilo en dicha formulación se disuelve cuando dicho uno o más adhesivos de silicona están completamente solvatados con un disolvente capaz de solvatar o disolver completamente dicho uno o más adhesivos de silicona; y

(c) una capa antiadherente removible en contacto con la capa adhesiva.

2. El parche de la reivindicación 1, en el que el disolvente capaz de solvatar o disolver completamente dicho adhesivo es un heptano.

3. El parche de la reivindicación 2, en el que la capa adhesiva comprende 1% a 10% en p/p de fentanilo.

4. El parche de la reivindicación 3, en el que la capa adhesiva comprende 3% a 7% en p/p de fentanilo.

5. El parche de la reivindicación 4, en el que la capa adhesiva comprende 4% en p/p de fentanilo.

6. El parche de la reivindicación 2, en el que la capa adhesiva comprende 5% a 15% en p/p de fentanilo.

7. El parche de la reivindicación 6, en el que la capa adhesiva comprende 8% a 12% en p/p de fentanilo.

8. El parche de la reivindicación 7, en el que la capa adhesiva comprende 9,5% en p/p de fentanilo.

9. El parche de la reivindicación 8, en el que la capa adhesiva comprende 9,1% en p/p de fentanilo.

10. El parche de la reivindicación 1, en el que el fentanilo es la base libre de fentanilo.

11. El parche de la reivindicación 1, en el que la capa de soporte es una poliolefina.

12. El parche de la reivindicación 1, en el que el fentanilo se suspende en forma uniforme en el disolvente capaz de solvatar o disolver completamente dicho adhesivo como partículas pequeñas.

13. El parche de la reivindicación 1, en el que la capa adhesiva que contiene fentanilo se moldea a partir de una formulación que comprende una mezcla de una suspensión de fentanilo en un fluido de silicona combinado con uno

o más adhesivos de silicona solvatada.

14. El parche de la reivindicación 13, en el que la capa que contiene fentanilo comprende hasta 25% en p/p de fluido de silicona.

15. El parche de la reivindicación 14, en el que la capa que contiene fentanilo comprende 2% a 10% en p/p de fluido de silicona.

16. El parche de la reivindicación 15, en el que la capa que contiene fentanilo comprende 6,5% en p/p de fluido de silicona.

17. El parche de la reivindicación 13, en el que el fluido de silicona comprende polidimetilsiloxano.

18. El parche de la reivindicación 1, que además comprende una capa adhesiva libre de fentanilo entre y en contacto con dicha capa de soporte y dicha capa adhesiva que contiene fentanilo que se extiende al menos parcialmente más allá de dicha capa adhesiva que contiene fentanilo.

19. El parche de la reivindicación 18, en el que la capa adhesiva que contiene fentanilo se moldea de una formulación que comprende una combinación de una suspensión de fentanilo en un fluido de silicona combinado con uno o más adhesivos de silicona solvatada.

20. El parche de la reivindicación 19, en el que la capa que contiene fentanilo comprende hasta 25% en p/p de fluido de silicona.

21. Un procedimiento para obtener un laminado, que es útil para fabricar un parche monolítico para administración transdérmica de fentanilo, que comprende:

a) seleccionar un disolvente que puede solvatar en forma sustancial o completa un adhesivo de silicona mientras que mantiene el fentanilo, cuando se combina con el adhesivo solvatado, suspendido en el adhesivo solvatado, en el que se puede disolver menos de o igual a 1% de dicho fentanilo;

b) combinar las partículas de fentanilo con uno o más adhesivos de silicona que se solvatan con el disolvente anterior, para formar una formulación de la mezcla en la que las partículas de fentanilo se suspenden en los adhesivos solvatados;

c) moldear la formulación de la mezcla en un material de soporte; y

d) eliminar el disolvente, para producir un laminado que contiene el material de soporte y una capa adhesiva que contiene suspensión de fentanilo.

22. El procedimiento de la reivindicación 21, en el que la formulación de la mezcla se trata antes de la etapa de moldeado para dispersar el fentanilo en toda la formulación y el tamaño de partícula se mantiene por el paso de la formulación a través de un molino coloidal de alto cizallamiento, homogenizador u otro dispositivo de mezclado.

23. Un procedimiento para fabricar un laminado, que es útil para obtener un parche monolítico para la administración

transdérmica de fentanilo, que comprende: a) seleccionar un disolvente que puede solvatar en forma sustancial o completa un adhesivo de silicona mientras que mantiene las partículas de fentanilo, cuando se combina con el adhesivo solvatado, suspendido en el adhesivo solvatado, en el que se puede disolver menos de o igual a 1% de dicho fentanilo;

b) solvatar dicho adhesivo de silicona en dicho disolvente; c) formar una suspensión de partículas de fentanilo en un fluido de silicona; d) combinar la suspensión de la etapa c) con el adhesivo de silicona solvatado de la etapa b) de modo de formar una

formulación de la mezcla en que las partículas de fentanilo se suspenden en el adhesivo solvatado; e) moldear la formulación de la mezcla sobre un material de soporte; y f) eliminar el disolvente para producir un laminado que contiene el material de soporte y una capa adhesiva que

contiene suspensión de fentanilo.

24. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, en el que el material de soporte es una capa de soporte o revestimiento de liberación.

25. El procedimiento de la reivindicación 23, en el que el adhesivo de silicona solvatado se divide en una primera porción y una segunda porción, la suspensión de partículas de fentanilo se combina con una primera porción del adhesivo de silicona solvatado, la mezcla resultante se pasa a través de un dispositivo de mezcla para formar una suspensión, y la suspensión resultante se combina con la segunda porción del adhesivo de silicona solvatado.

26. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 21 a 25, en el que el disolvente es heptano.

27. El procedimiento de la reivindicación 26, en el que el adhesivo de silicona se solvata en 20% a 50% de heptano.

28. El procedimiento de la reivindicación 27, en el que el adhesivo de silicona se solvata en 30% de heptano.

29. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 21 a 28, en el que el fentanilo es base de fentanilo libre.

30. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 21 a 29, en el que partículas de fentanilo se suspenden en forma uniforme en el adhesivo de silicona solvatado como partículas pequeñas.

31. El parche de la reivindicación 1, en el que la capa adhesiva que contiene fentanilo además comprende un potenciador de flujo.

32. El parche de la reivindicación 1, en el que cuando dicho parche se administra a un sujeto que lo necesita, dicha capa adhesiva administra de 10 µg/hr a 100 µg/hr de dicho fentanilo a dicho sujeto.

33. El parche de la reivindicación 1, en el que cuando dicho parche se administra a un sujeto que lo necesita, dicha capa adhesiva administra 25 µg/hr de dicho fentanilo a dicho sujeto.

34. Un parche de la reivindicación 1, en el que cuando dicho parche se administra a un sujeto que lo necesita, dicha capa adhesiva libera 50 µg/hr de dicho fentanilo a dicho sujeto.

35. El parche de la reivindicación 1, en el que cuando dicho parche se administra a un sujeto que lo necesita, dicha capa adhesiva administra 75 µg/hr de dicho fentanilo a dicho sujeto.

36. El parche de la reivindicación 1, en el que cuando dicho parche se administra a un sujeto que lo necesita, dicha capa adhesiva administra 100 µg/hr de dicho fentanilo a dicho sujeto.

37. El parche de la reivindicación 1, en el que cuando dicho parche se administra a un sujeto que lo necesita,

proporciona una analgesia sostenida no invasiva durante períodos que varían de 24 horas a 168 horas.

38. El parche de la reivindicación 1, en el que cuando dicho parche se administra a un sujeto que lo necesita, proporciona una analgesia sostenida no invasiva durante períodos que varían de 72 horas a 168 horas.