PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE ÁCIDO INDOLIN-2-CARBOXÍLICO ENRIQUECIDO ENANTIOMÉRICAMENTE.

Procedimiento para la preparación de un ácido indolin-2-carboxílico opcionalmente sustituido enriquecido enantioméricamente según la fórmula (1) o una sal del mismo,

en la que Y es un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi con 1-10 átomos de carbono sustituido o no sustituido, un grupo ariloxi sustituido o no sustituido, o un resto amínico, y en la que Z representa uno o más sustituyentes sobre un grupo aromático que se escogen del grupo que consiste en hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alifático cíclico o acíclico con 1-10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico alifático con 1-10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo (hetero)arilo opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi con 1-10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un átomo de halógeno, un grupo amina, un grupo nitro, un ácido carboxílico, un éster carboxílico, una amida carboxílica, nitrilo y grupo trifluorometilo, en el que un compuesto fenilalanínico quiral sustituido con X en posición orto enriquecido enantioméricamente según la fórmula (2) o una sal del mismo, en la que Y y Z son como se define anteriormente, y X es un grupo saliente, se somete a ciclación a una temperatura por debajo de alrededor de 140ºC, con formación del compuesto de ácido indolin-2carboxílico enriquecido enantioméricamente, según la fórmula (1).

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de ácido indolin-2-carboxílico opcionalmente sustituido enriquecido enantioméricamente según la fórmula (1)

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o sus sales, en la que Y es un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi con 1-10 átomos de carbono sustituido o no sustituido, un grupo ariloxi sustituido o no sustituido, o un resto amínico, y en la que Z representa uno o más sustituyentes en un grupo aromático que se escogen de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alifático cíclico o acíclico con 1-10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico alifático con 1-10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo (hetero)arilo opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi con 1-10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un átomo de halógeno, un grupo amina, un grupo nitro, un ácido carboxílico, un éster carboxílico, una amida carboxílica, un grupo nitrilo o grupo trifluorometilo.

Los ácidos indolin-2-carboxílicos enriquecidos enantioméricamente según la fórmula (1) son intermedios importantes para productos farmacéuticos, en particular en la preparación de inhibidores de la enzima conversora de angiotensina I (ACE), que se usan para el tratamiento de tensión arterial alta (hipertensión). Por ejemplo, el ácido (S)-indolin-2-carboxílico ópticamente activo se puede usar en la preparación de ácido [2S-[1[R*(R*),2,3a,7a]]-1[2-[[1-(etoxicarbonil)butil]amino]-1-oxopropil]octahidro-1H-indol-2-carboxílico, también conocido con el nombre comercial Perindoprilo, que es útil como un ingrediente activo antihipertensivo (inhibidor de ACE) o cardiotónico. Otras aplicaciones útiles son, por ejemplo, Pentoprilo e Indolaprilo. El documento EP 0937714 A1 describe un procedimiento para la preparación de ácido indolin-2-carboxílico ópticamente activo poniendo en contacto una mezcla de los enantiómeros del ácido N-acil-indolin-2-carboxílico con un agente de resolución ópticamente activo, liberando el ácido N-acil-indolin-2-carboxílico ópticamente activo de la sal diastereómera resultante, y, después, desacilando el ácido N-acil-indolin-2-carboxílico ópticamente activo con formación de ácido indolin-2-carboxílico ópticamente activo. Una desventaja del procedimiento es que dicho procedimiento es más bien complicado, y que se necesita una etapa adicional para separar los dos enantiómeros en la mezcla racémica de ácido N-acil-indolin-2-carboxílico. Finalmente, el ácido indolin-2-carboxílico ópticamente activo deseado se puede obtener con un rendimiento de 50% máximo. En conjunto, el procedimiento conocido es más bien caro.

Es un objeto de la invención proporcionar un procedimiento barato, relativamente simple y comercialmente atractivo para la preparación de ácido indolin-2-carboxílico enriquecido enantioméricamente según la fórmula (1) con un rendimiento aceptable.

Esto se ha logrado según el procedimiento de la presente invención, sometiendo a cierre de anillo a un compuesto fenilalanínico sustituido con X en posición orto, enriquecido enantioméricamente, según la fórmula (2),

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35 o sus sales, en la que Y y Z son como se define anteriormente, y X es un grupo saliente, preferiblemente a una temperatura por debajo de alrededor de 140ºC con formación de ácido indolin-2-carboxílico opcionalmente sustituido quiral, enriquecido enantioméricamente, según la fórmula (1).

Sorprendentemente, se ha encontrado que con el procedimiento de la presente invención se puede obtener ácido indolin-2-carboxílico enriquecido enantioméricamente de fórmula (1) con un rendimiento relativamente elevado y en 40 exceso enantiomérico (e.e.). Además, el procedimiento de la invención es atractivo para el aumento de escala para aplicaciones industriales. Usando el método de la invención, se reduce enormemente el número de operaciones unitarias, necesarias para obtener los derivados de ácido indolin-2-carboxílico a partir de materiales de partida fácilmente disponibles, en comparación con la técnica anterior. El uso del método de la invención es mucho más económico en el uso de materiales de partida, puesto que, en los procedimientos conocidos en la técnica anterior, la

mitad del producto final se desechaba o era necesario mejorarlo mediante un procedimiento de racemización caro. El procedimiento de la invención tiene la ventaja adicional de que no se produce, o se produce sólo en grado limitado, la racemización del sustrato (compuesto de partida (2)) así como del producto de reacción (1).

El procedimiento de ciclación de la invención se puede definir como una reacción de aminación arílica, que generalmente se conoce en la técnica como una reacción de acoplamiento de Ulmann. El procedimiento se refiere a una reacción de aminación arílica intramolecular. La expresión “enriquecido enantioméricamente” es equivalente a la expresión “ópticamente activo”, y significa que uno de los enantiómeros de un compuesto está presente en exceso en comparación con el otro enantiómero. Este exceso se denominará aquí en lo sucesivo como “exceso enantiomérico” o e.e. (según se determina, por ejemplo, mediante análisis de GLC o HPLC quiral). El exceso enantiomérico, e.e., es igual a la diferencia entre las cantidades de enantiómeros divididas entre la suma de las cantidades de los enantiómeros, cociente el cual se puede expresar como un porcentaje después de multiplicarlo por

100. El término “indolina” es igual a “2,3-dihidro-1H-indol”; las expresiones “fenilalanina sustituida con X en posición orto o 2” son iguales a “ácido 2-amino-3-(fenilo sustituido con X en posición 2)-propiónico; la expresión “ácido cinámico sustituido con X en posición orto o 2” es igual a “ácido 3-(sustituido con X en posición 2) acrílico”; y estos términos se usan de forma intercambiable a lo largo de esta solicitud.

En la fórmula (2), X es un grupo saliente, y se puede seleccionar del grupo que consiste en un átomo de halógeno escogido de fluoruro, cloruro, bromuro, o yoduro, un grupo mesilato, un nosilato, un grupo tosilato, un grupo triflato, ácido borónico, o similar. X se escoge preferiblemente de cloruro, bromuro, yoduro, o un grupo mesilato; más preferiblemente, X es cloruro o bromuro; incluso más preferido – debido a su bajo coste – es cloruro.

Los ejemplos adecuados de Z e Y en los compuestos enriquecidos enantioméricamente según las fórmulas (1) y (2) son, por ejemplo, compuestos en los que Z es hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, fluoruro, hidroxilo, metoxi, etoxi, benciloxi, ácido carboxílico, éster metílico de ácido carboxílico, nitrilo, o sus combinaciones, e Y es hidroxi, metoxi, etoxi, benciloxi, amina, metilamina, dimetilamina, o bencilamina. Las sustitución opcional en caso de que Z sea un grupo alifático cíclico o acíclico, un grupo heterocíclico alifático, un grupo (hetero)arilo o un grupo alcoxi, y en caso de que Y sea un grupo alcoxi o ariloxi, se puede escoger de un trihalogenuro, por ejemplo trifluorometilo, triclorometilo; un átomo de halógeno, por ejemplo fluoruro, cloruro o yoduro; un grupo amina, por ejemplo metilamina, dimetilamina, bencilamina, etilamina, propilamina, fenilamina, 4-fluorofenilamina; un grupo alcoxi

o ariloxi, por ejemplo, metoxi, etoxi, isopropoxi, benciloxi, fenoxi, 4-fluorofenoxi, 3-fluorofenoxi, 2-fluorofenoxi; un tioéter, por ejemplo metiltioéter, etiltioéter, benciltioéter; un trihaloalquiléter, por ejemplo trifluorometiléter; un arilo o heteroarilo, por ejemplo fenilo, 4-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, tiofeno, furano, pirazol, pirrol, imidazol, o similar. Se prefieren compuestos en los que Z es hidrógeno, trifluorometilo, fluoruro, hidroxi, metoxi o nitrilo, e Y es hidroxilo. Preferiblemente, Z en la fórmula (1) es hidrógeno e Y es hidroxilo; más preferido, con el procedimiento de la presente invención se prepara ácido (S)indolin-2-carboxílico. Los ejemplos adecuados de sales de compuestos según fórmulas (1) y (2) son, por ejemplo, la sal de HCl, la sal de HBr, la sal de ácido acético, la sal de ácido metanosulfónico, la sal de ácido bencenosulfónico, la sal de ácido p-toluenosulfónico, la sal de ácido maleico, la sal de ácido tartárico, la sal de ácido cítrico, o la sal de ácido glucónico de los mismos.

Los ejemplos adecuados de compuestos según la fórmula... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de un ácido indolin-2-carboxílico opcionalmente sustituido enriquecido enantioméricamente según la fórmula (1)

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5 o una sal del mismo, en la que Y es un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi con 1-10 átomos de carbono sustituido o no sustituido, un grupo ariloxi sustituido o no sustituido, o un resto amínico, y en la que Z representa uno o más sustituyentes sobre un grupo aromático que se escogen del grupo que consiste en hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alifático cíclico o acíclico con 1-10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico alifático con 1-10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo (hetero)arilo opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi con 1-10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un átomo de halógeno, un grupo amina, un grupo nitro, un ácido carboxílico, un éster carboxílico, una amida carboxílica, nitrilo y grupo trifluorometilo, en el que un compuesto fenilalanínico quiral sustituido con X en posición orto enriquecido enantioméricamente según la fórmula (2)

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15 o una sal del mismo, en la que Y y Z son como se define anteriormente, y X es un grupo saliente, se somete a ciclación a una temperatura por debajo de alrededor de 140ºC, con formación del compuesto de ácido indolin-2carboxílico enriquecido enantioméricamente, según la fórmula (1).

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que x se escoge del grupo que consiste en cloruro, bromuro, yoduro, y un grupo mesilato.

20 3. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que Z es hidrógeno, Y es hidroxilo, y el ácido indolin-2-carboxílico según la fórmula (1) está enriquecido enantioméricamente en el enantiómero (S).

4. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que el procedimiento se lleva a cabo en presencia de un catalizador metálico que comprende un átomo o ion de metal de transición seleccionado de los grupos 8 a 11 de la Tabla Periódica de los Elementos.

25 5. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que el catalizador metálico comprende al menos un átomo o sal de de cobre metálico.

6. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que el procedimiento se lleva a cabo en ausencia de un ligando.

7. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que la reacción de ciclación se lleva a cabo 30 en un disolvente orgánico, en agua, en un líquido iónico, o en una mezcla de dos o más de los mismos.

8. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que la reacción de ciclación se lleva a cabo en presencia de una base.

9. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que el compuesto (2) enriquecido

enantioméricamente se prepara a partir del derivado de ácido cinámico sustituido con X en posición orto 35 correspondiente de fórmula (3)

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o una sal del mismo, en la que X, Y y Z son como se define anteriormente, haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (3) con un dador de grupos amino en presencia de una fenilalanina amonio liasa (PAL) estereoselectiva [Procedimiento (A)].

10. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que el compuesto (2) enriquecido enantioméricamente se prepara poniendo en contacto un compuesto de fórmula (6)

**(Ver fórmula)**

o una sal del mismo, en la que X, Y y Z son como se define anteriormente, y B es un grupo –COR1 en el que R1 es un grupo alifático cíclico o acíclico con 1-10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico alifático con 1-10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo (hetero)arilo opcionalmente sustituido, o un grupo alcoxi con 1-10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, con un dador de hidrógeno en presencia de un catalizador quiral que comprende un metal de transición, con formación de un compuesto según la fórmula (7)

**(Ver fórmula)**

o una sal del mismo, en la que X, Y, Z y B son como se define anteriormente, y sometiendo a dicho compuesto (7) a una reacción de hidrólisis con formación de un compuesto según la fórmula (2) [Procedimiento (B)].