VEHICULOS NANOPARTICULADOS COLOIDALES QUE CONTIENEN POLIMEROS EN PEINE SOLUBLES EN AGUA CARGADOS O SIN CARGAR Y SU USO PARA ADMINISTRACION MUCOSA.

Vehículo nanoparticulado coloidal que contiene un polímero en peine soluble en agua,

en el que el polímero en peine soluble en agua contiene una columna vertebral de al menos un poliol soluble en agua, así como cadenas laterales hidrófobas con formación de un carácter anfífilo y dado el caso grupos iónicos, en el que el polímero de columna vertebral alcanza un peso molecular medio (M(w)) de 10.000-30.000 g/mol y junto con cadenas laterales hidrófobas correspondientemente un peso molecular medio (M(w)) de preferiblemente 45.000-100.000 g/mol, y en el que los vehículos presentan un tamaño de 10 a 800 nm

Vehículos nanoparticulados coloidales que contienen polímeros en peine solubles en agua cargados o sin cargar y su uso para administración mucosa.

La presente invención tiene como objeto un vehículo coloidal que contiene, preferiblemente en forma de nanopartícula, como polímero de vehículo un polímero en peine anfífilo soluble en agua y concretamente como columna vertebral (esqueleto) al menos un poliol soluble en agua (-g-) injertado con cadenas laterales hidrófobas y dado el caso grupos iónicos. La invención se refiere preferiblemente al uso de tales vehículos particulados coloidales para administración mucosa.

Hay una gran necesidad de proporcionar nuevos "sistemas de liberación de fármacos" en el marco de la farmacoterapia moderna. Las formulaciones de principios activos y las combinaciones de principios activos que llevan al principio activo a una forma administrable son cada vez más importantes y a este respecto influyen positivamente especialmente en la estabilidad del principio activo, su biodistribución, biodisponibilidad y/o resorción. Debido a los grandes avances en la biología molecular, la tecnología genética y la biotecnología, cada vez está disponible un número cada vez mayor de principios activos macromoleculares hidrófilos como, por ejemplo, proteínas (proteinoides), (constructos de) ácidos nucleicos junto con derivados y factores de crecimiento, vacunas, etc. No obstante, la administración humana o veterinaria de estas biomoléculas sin vehículos adecuados se dificulta por numerosos efectos secundarios no deseados o incluso no es posible en parte.

Deben exigirse requisitos muy especiales a los sistemas de liberación de fármacos adecuados que pueden adherirse a mucosas (la llamada bioadhesión) y activar éstas o MALT (tejidos linfoides asociados a mucosa "associated lymphoid tissues") e inducir una respuesta inmunitaria sistémica. Tales sistemas cuyos vehículos son biodegradables se consideran en general ventajosos o son compatibles para una administración crónica. Especialmente ventajoso es el uso de vehículos cuyos componentes individuales se derivan de clases de polímeros como es sabido compatibles (es decir: biocompatibles). Tales sistemas capacitados -en el marco de una administración mucosa o transmucosa- se han descrito poco hasta la fecha en la bibliografía. Tales sistemas de vehículos anteriormente descritos en forma de nanopartículas se consideran en general ventajosos (Carino, Mathiowitz, Adv. Drug Delivery Rev. 35(1999). 249-257; Allémann, Leroux, Gurny, Adv. Drug Delivery Rev. 34(1998), 171-189).

La publicación -Breitenbach, Kissel, Polymer 39, 3261, 1998- da a conocer un procedimiento para la preparación de polímeros en peine con una columna vertebral de poli(alcohol vinílico) (esqueleto de PVA) que se injertó con alfa-hidroxiácidos hidrófobos y concretamente ácido poli(láctico-co-glicólico) (abreviatura: PLG) obteniéndose PVA-g-PLG. A este contenido de publicación se hace referencia explícita en el marco de esta invención.

Los polímeros en peine de este tipo se consideran ventajosos ya que presentan una alta biocompatibilidad, así como un carácter anfífilo deseado y pueden ser solubles ser agua bajo determinadas condiciones.

En Breitenbach, Nykamp, Kissel, Self-assembling colloidal carriers for protein delivery: nanoparticulate polymer protein conjugates with novel watersoluble biodegradable comb polyolesters, Proc. Int. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 26 (1999) 248 se modifican tales polímeros en peine PVA-g-PLG para dar sulfobutil-PVA-g-PLG cargado soluble en agua.

Los polímeros en peine cargados y sin cargar de este tipo (cargado: polielectrolito en peine) han demostrado ser adecuados en presencia de una disolución de proteínas para establecer un vehículo coloidal que tiende a la autoagregación con obtención de nanopartículas. El control de la autoagregación se describe, además de las propiedades de polímeros, como pH y en función de la temperatura.

Sin embargo, es desventajoso que no se dé a conocer ninguna exposición técnica que proporcione reproduciblemente tales polímeros completamente solubles en agua.

Sorprendentemente, a partir de tales vehículos coloidales pueden obtenerse nanopartículas que son especialmente adecuadas para añadirse a la mucosa y éstas activan ésta o MALT debido a su tamaño y carga especialmente adecuados.

Por tanto, el objetivo de la invención es proporcionar un vehículo nanoparticulado coloidal que como polímero de vehículo contiene un polímero en peine soluble en agua y/o polielectrolitos en peine con carácter anfífilo con la propiedad de añadirse a la mucosa o MALT, y activar ésta o MALT e inducir una respuesta inmunitaria sistémica.

El objetivo se alcanza proporcionando vehículos particulados coloidales que contienen un polímero en peine soluble en agua, conteniendo el polímero en peine soluble en agua una columna vertebral de al menos un poliol soluble en agua, así como cadenas laterales hidrófobas con formación de un carácter anfífilo y dado el caso grupos iónicos, alcanzando el polímero de columna vertebral un peso molecular medio (M(w)) de 10.000 a 30.000 g/mol y junto con cadenas laterales hidrófobas correspondientemente un peso molecular medio (M(w)) de preferiblemente 45.000 a 100.000 g/mol, y presentando los vehículos un tamaño de 10 a 800 nm.

En una forma de realización especial, el polímero en peine soluble en agua es un polielectrolito en peine soluble en agua con un gran número adicional de grupos disociables iónicos que como constituyente integral de la cadena principal del polímero están colgados lateralmente en ésta (en los dientes del peine), además de las cadenas laterales hidrófobas.

Por tanto, se prefiere muy especialmente un polímero en peine soluble en agua completamente lineal y/o polielectrolito en peine que contiene al menos un poliol soluble en agua lineal como esqueleto con una masa molar media (M(w)) de 10.000-30.000 g/mol, con especial preferencia 15000-25000 g/mol y de manera muy especialmente preferida 20.000 g/mol, que con cadenas laterales hidrófobas alcanza un peso molecular (M(w)) de preferiblemente 45.000-100.000 g/mol, con especial preferencia 50.000-80.000 g/mol y de manera muy especialmente preferida 50.000-60.000 g/mol (véase para esto la Tabla 3, allí ejemplos solubles en agua de tales polímeros en peine).

Sorprendentemente, a partir de los vehículos nanoparticulados coloidales obtenidos de los polímeros en peine lineales solubles en agua cargados y sin cargar usados según la invención se obtienen sistemas de liberación de fármacos especialmente adecuados para la administración mucosa.

Por tanto, un objeto de la invención se refiere a la bioadhesión especialmente adecuada de los vehículos nanoparticulados coloidales a mucosas y MALT con la capacidad de inducir una respuesta inmunitaria sistémica (véanse los ejemplos).

El poliol de columna vertebral se selecciona preferiblemente de la clase de los polímeros que llevan grupos hidroxilo biocompatibles conocidos para el experto como polisacáridos, polialcoholes, poli(alcohol vinílico), poli(acetato de vinilo), dextranos, dado el caso poliacrilatos y derivados respectivamente correspondientes, no mencionados concluyentemente.

La estructura de polímero en peine según la invención se obtiene según la invención mediante el injerto en el poliol de columna vertebral lineal de polímeros hidrófobos adecuados y concretamente preferiblemente biodegradables o biocompatibles como polilactida, poliglicolida, poli(lactida-co-glicolida), politartrato, no mencionados concluyentemente.

La realización del polielectrolito en peine se obtiene mediante la modificación del polímero en peine con grupos iónicos adecuados seleccionados como grupos sulfobutilo, sulfopropilo, dietilaminoetilo, dietilaminometilo, carboxilo, fosfato, ácido sulfónico, no mencionados concluyentemente.

En una forma de realización especial, el polielectrolito en peine según la invención contiene una columna vertebral de PVA con cadenas laterales ocupadas que pueden obtenerse a partir de 1,4-butanosultona, o cloruro de N-(2-cloroetil)-N,N-dietil-amonio o cloruro de N-(2-cloroetil)-N,N-dipropil-amonio y alfa-hidroxiácidos como ácido láctico y ácido glicólico o a partir de sus productos de condensación diméricos.

Por tanto, el polielectrolito en peine lleva funcionalidades de electrolito en cada unidad de repetición de su macromolécula.

Dependiendo del grado de carga de los grupos cargados con grupos -OH (catiónicos/aniónicos)...

1. Vehículo nanoparticulado coloidal que contiene un polímero en peine soluble en agua, en el que el polímero en peine soluble en agua contiene una columna vertebral de al menos un poliol soluble en agua, así como cadenas laterales hidrófobas con formación de un carácter anfífilo y dado el caso grupos iónicos, en el que el polímero de columna vertebral alcanza un peso molecular medio (M(w)) de 10.000-30.000 g/mol y junto con cadenas laterales hidrófobas correspondientemente un peso molecular medio (M(w)) de preferiblemente 45.000-100.000 g/mol, y en el que los vehículos presentan un tamaño de 10 a 800 nm.

2. Vehículo nanoparticulado coloidal según la reivindicación 1, caracterizado porque el poliol soluble en agua se selecciona del grupo polisacáridos, polialcohol, poli(alcohol vinílico), poli(acetato de vinilo) y dextranos.

3. Vehículo nanoparticulado coloidal según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la cadena lateral hidrófoba se selecciona del grupo polilactida, poliglicolida, poli(lactida-co-glicolida) y politartratos.

4. Vehículo nanoparticulado coloidal según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el polímero de columna vertebral (M(w)) alcanza un peso molecular medio de 15.000-25.000 g/mol y preferiblemente 20.000 g/mol, y junto con cadenas laterales hidrófobas correspondientemente un peso molecular medio (M(w)) de 50.000-80.000 g/mol y con especial preferencia 50.000-60.000 g/mol.

5. Vehículo nanoparticulado coloidal según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque éste induce en la mucosa una respuesta inmunitaria sistémica.

6. Uso de un vehículo nanoparticulado coloidal según una de las reivindicaciones 1 a 5 que contiene al menos un polímero en peine soluble en agua para administración mucosa.