VACUNAS COMBINADAS QUE COMPRENDEN ANTIGENO DE SUPERFICIE DE LA HEPATITIS B Y OTROS ANTIGENOS.

SE DESCRIBEN COMPOSICIONES DE VACUNA MULTIVALENTES EFECTIVAS Y ESTABLES QUE COMPRENDEN EL ANTIGENO DE SUPERFICIE DE LA HEPATITIS B (HBSAG) EN LAS QUE EL COMPONENTE HBSAG ES ESTABLE DURANTE UNA SEMANA A 37 C Y ES ALTAMENTE INMUNOGENICO,

POR EJEMPLO CUANDO LA VACUNA SE ADMINISTRA A NIÑOS. LAS COMPOSICIONES COMPRENDEN TIPICAMENTE HBSAG ADSORBIDO EN FOSFATO DE ALUMINIO Y OTROS ANTIGENOS, ESPECIALMENTE AQUELLOS ADECUADOS PARA SU USO EN UNA VACUNA PEDIATRICA, ADSORBIDOS EN FOSFATO DE ALUMINIO O EN HIDROXIDO DE ALUMINIO. SE DESCRIBEN ASIMISMO METODOS PARA PREPARAR LAS VACUNAS Y EL USO DE FOSFATO DE ALUMINIO PARA ESTABILIZAR EL HBSAG EN UNA FORMULACION MULTIVALENTE DE VACUNA

Vacunas combinadas que comprenden antígeno de superficie de la hepatitis B y otros antígenos.

La presente invención se refiere a nuevas formulaciones de vacuna, procedimientos para prepararlas y a su uso en tratamiento. En particular, la presente invención se refiere a nuevas formulaciones de vacuna combinadas que incluyen un componente de vacuna contra la hepatitis B para tratar las infecciones producidas por la hepatitis B.

La infección con el virus de la hepatitis B (HN) es un problema extendido, pero en la actualidad se dispone de vacunas que se han usado para la inmunización masiva, por ejemplo el producto "Engerix-B" (marca registrada de SmithKline Beecham plc). Engerix B (marca registrada) tiene como componente antigénico de la hepatitis B el antígeno de superficie de la hepatitis B (HbsAg) que se obtuvo mediante técnicas de ingeniería genética.

No obstante, a menudo es necesario o deseable administrar una vacuna contra la hepatitis B al mismo tiempo que otras vacunas, lo que puede implicar múltiples inyecciones. Los problemas asociados con las inyecciones múltiples incluyen un procedimiento de administración más complicado y un gran volumen de inyección total.

Por tanto, existe la necesidad de una vacuna combinada que comprende un antígeno de la hepatitis B en combinación con otros antígenos. Los otros antígenos son, en particular, los que en una formulación de vacuna son capaces de prevenir la hepatitis A (HA), la difteria (D), el tétanos (T), la pertussis con células enteras (Pw), la pertussis acelular (Pa), haemophilus influenzae b (i.e.) y la polio.

El hidróxido de aluminio (HA) es ampliamente usado como adyuvante en la formulación de vacunas. Por ejemplo, Engerix B (marca registrada) usa el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) adsorbido en hidróxido de aluminio. Los inventores también han usado con éxito AH en la formulación de la vacuna frente a la hepatitis A y en las vacunas combinadas de TD, DTPw y DTPa. No obstante, cuando el HbsAG adsorbido en AH se usa en combinación con otras vacunas en una formulación combinada, existe una considerable disminución de la respuesta inmunitaria al HbsAg, lo que tiene como resultado menor o insuficiente seroprotección tras la vacunación. Además, la estabilidad del componente de HBsAg de la vacuna combinada es mala.

Se ha usado HbsAg adsorbido en fosfato de aluminio (AP) en una vacuna monovalente comercialmente disponible (HEPPACINE; marca registrada) hecha por Korean Cheil Sugar Co Ltd. Los inventores han encontrado que no hay una diferencia significativa en las propiedades inmunogénicas entre la vacuna monovalente de HbsAg adsorbido en AH (Engerix B, marca registrada) y una vacuna monovalente de HbsAg adsorbido en AP.

La tesis para grado de maestro de Choi Chang Back en la Korea University desvela una composición de vacuna con HbsAg, difteria, tétanos y componentes celulares de pertusis con microorganismos enteros.

La publicación de la solicitud de patente europea número 0 339 667 desvela una vacuna bivalente que comprende HbsAg y un antígeno de la hepatitis A en la que como adyuvante se usan hidróxido de aluminio o fosfato de aluminio. No obstante, parece que no se aprecia la necesidad de evitar el hidróxido de aluminio como adyuvante para una vacuna multivalente que comprende HbsAg. Además, parece no haber divulgación alguna en este documento u otro de una vacuna bivalente o multivalente de la hepatitis B en la que al menos un antígeno distinto al HbsAg está adsorbido en hidróxido de aluminio y el HBsAg está adsorbido en fosfato de aluminio.

En un aspecto, la presente invención proporciona una composición de vacuna que comprende (i) un componente de antígeno de superficie de la hepatitis B (HbsAg) y (ii) componentes de difteria (D), tétanos (T), pertussis (P) y polio inactivada (IPV), al menos uno de los cuales está adsorbido en hidróxido de aluminio o fosfato de aluminio.

La presente divulgación también describe una composición de vacuna combinada que comprende antígeno de superficie de la hepatitis B (HbsAg) y un número (n) de otros antígenos en combinación con un adyuvante que comprende una o más sales de aluminio en las que el valor de n es 1 o superior y en las que el adyuvante usado para adsorber el HbsAg es fosfato de aluminio, con la condición de que cuando n es 1, el otro antígeno no es un antígeno contra la hepatitis A.

Preferentemente n es 2, 3, 4, 5 ó 6.

La ventaja de la invención es que no hay una disminución considerable en la inmunogenicidad del HbsAg en la formulación de vacuna combinada. Evitar el uso de AH para adsorber el componente de HBsAg en la formulación de la vacuna también da lugar a un producto de una estabilidad marcadamente superior. Otra ventaja de la invención es que los problemas anteriores asociados con múltiples inyecciones se superan, o al menos se mitigan, y se proporciona una formulación combinada altamente inmunogénica. Las composiciones de la invención son particularmente adecuadas para administrar a niños.

En particular, los inventores han encontrado en estudios clínicos humanos que, cuando el HbsAg adsorbido en AP se combina con uno o más antígenos adsorbidos en AH o adsorbidos en AP en una vacuna combinada, no se produce ninguna disminución sustancial en la inmunogenicidad. La estabilidad del HBsAg adsorbido en AP en la formulación también es mayor que el HBsAg adsorbido en AH.

De acuerdo con esto, en otro aspecto se proporciona una composición de vacuna de acuerdo con la invención en la que al menos uno de los antígenos distintos a HBsAg está adsorbido en fosfato de aluminio.

En otro aspecto preferido, al menos uno de los antígenos distintos al HBsAg está adsorbido en AH.

En una forma de realización, la vacuna combinada comprende el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) adsorbido en AP y un antígeno adsorbido en AP o en AH seleccionado de un antígeno que proporciona inmunidad contra uno o más de los siguientes difteria (D); tétanos (T); pertussis (P); polio inactivada (IPV); haemophilus influenzae b (Hib) y hepatitis A (HA).

En una vacuna pediátrica también se pueden incluir otros antígenos compatibles, por ejemplo antígenos que se sabe que son eficaces contra la meningitis B, la meningitis A y la C y la otitis media.

Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "bivalente" se usa para hacer referencia a una vacuna que comprende una combinación de dos antígenos en total (incluido el HBsAg). El término "multivalente" se aplica a una composición de vacuna que comprende más de dos antígenos, por ejemplo tres, cuatro o cinco o seis antígenos.

El significado de los términos "fosfato de aluminio" e "hidróxido de aluminio", como se usan en la presente memoria descriptiva, incluyen todas las formas de hidróxido de aluminio o de fosfato de aluminio que son adecuados para adyuvar vacunas.

Por ejemplo, el fosfato de aluminio puede ser un precipitado de fosfato de aluminio insoluble (amorfo, semicristalino o cristalino), que opcionalmente, pero no exclusivamente, se puede preparar mezclando sales de aluminio y sales de ácido fosfórico solubles. El "hidróxido de aluminio" puede ser un precipitado de hidróxido de aluminio insoluble (amorfo, semicristalino o cristalino), que opcionalmente, pero no exclusivamente, se puede preparar neutralizando una solución de sales de aluminio. Particularmente adecuadas son las diversas formas de geles de hidróxido de aluminio y de fosfato de aluminio disponibles de fuentes comerciales, por ejemplo Alhydrogel (hidróxido de aluminio, suspensión al 3% en agua) y Adju-fos (fosfato de aluminio, suspensión al 2% en solución salina) suministrados por Superfos (Vedbaek, 2950 Dinamarca).

En lo referente a la elección del adyuvante se obtienen resultados excelentes cuando el HBsAg está adsorbido en AP y al menos uno de los antígenos distintos al HBsAg está adsorbido en AH. No obstante, pueden usarse otros adyuvantes adecuados. Por ejemplo, uno o todos los antígenos distintos al HBsAg pueden absorberse en AP.

Una vacuna de combinación estable de acuerdo con la invención es

DTP-IPV (vacuna de la polio con microorganismos inactivados) - Hepatitis B

Se apreciará que, para una vacuna que contiene un componente Hib, El antígeno Hib se usa de forma extemporánea formulando la vacuna justo antes de la administración. De este modo, dentro del alcance de la invención se puede preparar, por ejemplo, la...

1. Una composición de vacuna que comprende (i) un componente de antígeno de superficie de la hepatitis B (HbsAg) que está adsorbido en fosfato de aluminio y (ii) componentes de difteria (D), tétanos (T), pertussis (P) y polio inactivada (IPV), al menos uno de los cuales está adsorbido en hidróxido de aluminio o fosfato de aluminio.

2. La composición de vacuna de acuerdo con la reivindicación 1, en la que los componentes de difteria (D), tétanos (T) y pertussis (P) están adsorbidos en hidróxido de aluminio o fosfato de aluminio.

3. Una composición de vacuna de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende (i) un componente de antígeno de superficie de la hepatitis B (HbsAg) que está adsorbido en fosfato de aluminio y (ii) componentes de difteria (D), tétanos (T), pertussis (P) y polio inactivada (IPV) y haemophilus influenzae b (Hib), al menos uno de los cuales está adsorbido en hidróxido de aluminio o fosfato de aluminio, en la que la composición de vacuna se puede obtener mediante el uso del antígeno Hib de forma extemporánea formulando la vacuna justo antes de la adminis- tración.

4. Una composición de vacuna de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que al menos uno de los antígenos distintos al HBsAg está adsorbido en fosfato de aluminio.

5. Una composición de vacuna de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que al menos uno de los antígenos distintos al HBsAg está adsorbido en hidróxido de aluminio.

6. Una vacuna de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la vacuna comprende 6 ó 7 antígenos.

7. Una composición de vacuna de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que dicho HBsAg están en forma de partícula.

8. Una composición de vacuna de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que el componente pertussis es un antígeno de pertussis con células enteras (Pw) o un antígeno de pertussis acelular (Pa).

9. Una composición de vacuna de acuerdo con la reivindicación 8, en la que el componente de pertussis comprende pertactina.

10. Una composición de vacuna de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que además comprenden un antígeno de la meningitis A, la meningitis B, la meningitis C o la otitis media.

11. Una composición de vacuna de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que además comprende un antígeno de la hepatitis A.

12. Una composición de vacuna de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que la estabilidad de la composición de vacuna es tal que la composición de vacuna se puede conservar a 37ºC durante una semana sin pérdida sustancial de inmunogenicidad del HBsAg.

13. Una composición de vacuna de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que la inmunogenicidad del HbsAg en la composición de vacuna es tal que se encuentra una media geométrica del título superior a 200 mlU/ml (un mes después de la tercera dosis) en niños cuando se administra un ciclo de la composición de vacuna a intervalos de un mes en un programa de vacunación adecuado.

14. Una composición de vacuna de acuerdo con la reivindicación 13, en la que la media geométrica del título de HBsAg es superior a 300 mlU/ml.

15. Una composición de vacuna de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para su uso en medicina.

16. Una composición de vacuna de acuerdo con la reivindicación 15 para usar en la prevención de las infecciones por hepatitis B en seres humanos.

17. Uso de HBsAg para la fabricación de una composición de vacuna de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para la profilaxis de la infección por hepatitis B en seres humanos.

18. Un procedimiento para preparar una composición de vacuna, que comprende mezclar el antígeno HBsAg adsorbido en fosfato de aluminio con los antígenos de difteria (D), tétanos (T), pertussis (P) y polio inactivada (IPV), al menos uno de los cuales está adsorbido en hidróxido de aluminio o fosfato de aluminio.

19. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 18, en el que al menos uno de los antígenos distintos al HBsAg está adsorbido en fosfato de aluminio.

20. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 18, en el que al menos uno de los antígenos distintos al HBsAg está adsorbido en hidróxido de aluminio.

21. Uso de fosfato de aluminio como adyuvante para adsorber HBsAg, que se caracteriza porque se usa para formular una vacuna combinada estable y eficaz, que comprende (i) un componente de HBsAg adsorbido en fosfato de aluminio y (ii) componentes de difteria (D), tétanos (T), pertussis (P) y polio inactivada (IPV), al menos uno de los cuales está adsorbido en hidróxido de aluminio o fosfato de aluminio, de modo que la estabilidad y/o la inmunogenicidad del componente de HBsAg es mayor que en una vacuna combinada correspondiente en la que el componente HBsAg está adsorbido en hidróxido de aluminio.

22. Uso de fosfato de aluminio de acuerdo con la reivindicación 21 para formular una vacuna combinada estable y eficaz, que comprende (i) un componente de HBsAg adsorbido en fosfato de aluminio y (ii) componentes de difteria (D), tétanos (T), pertussis (P) y polio inactivada (IPV), en el que los componentes de difteria (D), tétanos (T), pertussis (P) están adsorbidos en hidróxido de aluminio o fosfato de aluminio, de modo que la estabilidad y/o la inmunogenicidad del componente de HBsAg es mayor que en una vacuna combinada correspondiente en la que el componente HBsAg está adsorbido en hidróxido de aluminio.

23. Uso de fosfato de aluminio de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 21 ó 22, en el que la estabilidad de vacuna combinada es tal que la vacuna combinada se puede conservar a 37ºC durante una semana sin pérdida sustancial de inmunogenicidad del HBsAg.

24. Uso de fosfato de aluminio de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, en el que la inmunogenicidad del HbsAg en la vacuna combinada es tal que se encuentra una media geométrica del título superior a 200 mlU/ml (un mes después de la tercera dosis) en niños cuando se administra un ciclo de la vacuna combinada a intervalos de un mes en un programa de vacunación adecuado.

25. Uso de fosfato de aluminio de acuerdo con la reivindicación 24, en la que la media geométrica del título de HBsAg es superior a 300 mlU/ml.

26. Uso de una composición de vacuna, que comprende (i) un componente de antígeno de superficie de la hepatitis B (HbsAg) que está adsorbido en fosfato de aluminio y (ii) componentes de difteria (D), tétanos (T), pertussis (P) y polio inactivada (IPV), al menos uno de los cuales está adsorbido en hidróxido de aluminio o fosfato de aluminio, para la fabricación de una composición de vacuna que comprende (i) un componente de antígeno de superficie de la hepatitis B (HbsAg) que está adsorbido en fosfato de aluminio y (ii) componentes de difteria (D), tétanos (T), pertussis (P), polio inactivada (IPV) y Haemophilus influenzae b (Hib), al menos uno de los cuales está adsorbido en hidróxido de aluminio o fosfato de aluminio, en el que la composición de vacuna se puede obtener mediante el uso de forma extemporánea del antígeno Hib formulando la vacuna justo antes de su administración.

27. El uso de la reivindicación 26 de una composición de vacuna que comprende (i) un componente de antígeno de superficie de la hepatitis B (HbsAg) que está adsorbido en fosfato de aluminio y (ii) componentes de difteria (D), tétanos (T), pertussis (P) y polio inactivada (IPV), en el que los componentes de difteria (D), tétanos (T) y pertussis (P) están adsorbidos en hidróxido de aluminio o fosfato de aluminio o fosfato de aluminio, para la fabricación de una composición de vacuna que comprende (i) un componente de antígeno de superficie de la hepatitis B (HbsAg) que está adsorbido en fosfato de aluminio y (ii) componentes de difteria (D), tétanos (T), pertussis (P), polio inactivada (IPV) y Haemophilus influenzae b (Hib), en los que los componentes de difteria (D), tétanos (T) y pertussis están adsorbidos en hidróxido de aluminio o fosfato de aluminio, en el que la composición de vacuna se puede obtener mediante el uso de forma extemporánea del antígeno Hib formulando la vacuna justo antes de su administración.