UTILIZACION DE HSP20 PARA ESTIMULAR LA CICATRIZACION DE HERIDAS Y/O PARA REDUCIR LA FORMACION DE CICATRICES.

Utilización de un polipéptido que comprende una secuencia según la fórmula general I:



WLRRApSAPLP-X3;

en la que el polipéptido comprende uno o más dominios de transducción;

en la que X3 es 0, 1, 2, o 3 aminoácidos de una secuencia del género Z1-Z2-Z3, en la que Z1 es seleccionado de entre el grupo constituido por G y D; Z2 es seleccionado de entre el grupo constituido por L y K; y Z3 es seleccionado de entre el grupo constituido por S, T, y K;

para la preparación de un medicamento para reducir la formación de cicatrices, en la que dicho polipéptido debe administrarse a un individuo que lo requiere en una cantidad efectiva para reducir la formación de cicatrices

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E06014290.

Solicitante: ARIZONA BOARD OF REGENTS.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: OFFICE OF TECHNOLOY COLLABORATION AND LICENSING BOX 873511,TEMPE AZ 85287-3511.

Inventor/es: BROPHY, COLLEEN, PANITCH, ALYSSA, PARMITER, CATHERINE, FURNISH, ELIZABETH, KOMALAVILAS, PADMINI.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 20 de Febrero de 2004.

Fecha Concesión Europea: 20 de Enero de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K38/08 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Péptidos que tienen de 5 a 11 aminoácidos.
  • A61K38/17A2

Clasificación PCT:

  • A61K38/17 A61K 38/00 […] › que provienen de animales; que provienen de humanos.
  • A61P17/02 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 17/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas dermatológicos. › para tratar heridas, úlceras, quemaduras, cicatrices, queloides o similares.
  • C07K14/47 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › de mamíferos.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre.


Fragmento de la descripción:

Utilización de HSP20 para estimular la cicatrización de heridas y/o para reducir la formación de cicatrices.

Referencia cruzada

Esta solicitud reivindica prioridad para las solicitudes de patentes provisionales US nº de serie 60/448.954 presentada el 21 de febrero de 2003; nº de serie 60/512.211 presentada el 17 de octubre de 2003 y nº de serie 60/530.306 presentada el 16 de diciembre de 2003.

Campo de la invención

La presente invención se refiere generalmente al estímulo de la cicatrización de heridas y a la inhibición de la formación de cicatrices.

Declaración de derechos gubernamentales

Este trabajo fue apoyado por VA Merit Review Award y NIH RO1 HL 58027-01.

Antecedentes de la invención

El objetivo principal en el tratamiento de las heridas es conseguir el cierre de la herida. Muchas heridas cicatrizan de manera rutinaria mediante un proceso que comprende seis componentes principales: i) inflamación, ii) proliferación de fibroblastos, iii) proliferación de vasos sanguíneos, iv) síntesis de tejido conectivo, v) epiteliación y vi) contracción de la herida. La cicatrización de la herida se altera cuando estos componentes, individualmente o en conjunto, no funcionan de manera apropiada. De este modo, los productos terapéuticos que proporcionan una utilidad a algunos de estos componentes proporcionan una utilidad al proceso de cicatrización de la herida.

Durante la cicatrización de la herida, las células, incluyendo los fibroblastos, migran al interior del área de la herida. Estas células forman fibras de esfuerzo y adherencias focales que sirven para ayudar a cerrar la herida durante la etapa de contracción de la herida. Aunque la contracción de la herida es un componente esencial de la cicatrización de la herida, el desarrollo de contracturas de la cicatriz en los tejidos y órganos altera la integridad normal del órgano y produce deformaciones funcionales. La limitación de la contracción de la herida durante el proceso de cicatrización de la herida deja al tejido circundante más tiempo para regenerar y cicatrizar con reducción de la cicatrización. Por lo tanto, los compuestos que limitan la contracción de la herida pueden utilizarse para reducir la formación de la cicatriz que acompaña a la cicatrización de la herida.

Recientemente se ha determinado que la relajación dependiente de nucleótidos cíclicos de músculo liso vascular está asociada a un aumento de fosforilación de la proteína 20 relacionada con el choque térmico menor ("HSP20"). HSP20 está muy y constitutivamente expresada en tejidos musculares y puede ser fosforilada in vitro por GMPc dependiente de la proteína cinasa. Se ha demostrado que HSP20 se asocia con actina y a-actinina, una proteína de adherencia focal. La activación de la serie de reacciones de señalización dependientes del nucleótido cíclico conduce también a una disminución en la asociación de HSP20 con a-actinina, lo que sugiere que HSP20 puede conducir a la relajación del músculo liso vascular mediante una asociación dinámica con las proteínas citoesqueléticas.

Sin embargo, la función de HSP20 y de los péptidos derivados de la misma en la modulación de las respuestas de cicatrización de la herida y de formación de cicatrices no es conocida.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a la utilización de un polipéptido que comprende una secuencia según la fórmula general I:

WLRRApSAPLP-X3;

en la que el polipéptido comprende uno o más dominios de transducción;

en la que X3 es 0, 1, 2, o 3 aminoácidos de una secuencia del género Z1-Z2-Z3, en la que Z1 se selecciona de entre el grupo constituido por G y D;

Z2 se selecciona de entre el grupo constituido por L y K; y

Z3 se selecciona de entre el grupo constituido por S, T, y K;

para la preparación de un medicamento para reducir la formación de cicatrices, en la que dicho polipéptido va a administrarse a un individuo que lo requiera en una cantidad efectiva para reducir la formación de cicatrices.

Además, la presente invención se refiere a la utilización de un polipéptido que comprende una secuencia según la fórmula general I:

WLRRApSAPLP-X3;

en la que el polipéptido comprende uno o más dominios de transducción;

en la que X3 es 0, 1, 2, o 3 aminoácidos de una secuencia del género Z1-Z2-Z3, en la que Z1 se selecciona de entre el grupo constituido por G y D;

Z2 se selecciona de entre el grupo constituido por L y K; y

Z3 se selecciona de entre el grupo constituido por S, T, y K;

para la preparación de un medicamento para estimular la cicatrización de heridas, en la que dicho polipéptido va a administrarse a un individuo que lo requiera en una cantidad efectiva para estimular la cicatrización de heridas.

Las formas de realización preferidas de las utilizaciones de la presente invención se exponen en las reivindicaciones 2 a 7 y 9 a 14.

Breve descripción de los dibujos

Figura 1: El péptido fosfoHSP20 destruye el citoesqueleto de actina. Se cultivaron células 3T3 y se trataron según se indica en el gráfico (4). El monómero G-actina se cuantificó bioquímicamente utilizando un análisis de inhibición de DNasa 1. Se estimó la concentración de G-actina en el extracto celular que produjo 60% de inhibición de DNasa 1 a partir de una curva patrón de actina que se determinó utilizando cantidades conocidas de actina. * P<0,05 en comparación con las células no tratadas.

Figura 2: El péptido FITC-fosfoHSP20 destruye las adherencias focales. Resultados del análisis de adherencia focal que utiliza microscopia por reflexión de interferencias en células 3T3 tratadas tal como se describe en (4). Cada estado se ensayó por triplicado, y se hizo el recuento de un promedio de 250 células por cubreobjetos. Una célula se puntuaba positiva si contenía por lo menos cinco adherencias focales. Se utilizó Hep I (péptido de trombospondina 1) como referencia positiva. * P<0,05 en comparación con las células no tratadas.

Descripción detallada de la invención

En esta solicitud, a menos que se indique de otro modo, las técnicas utilizadas pueden encontrarse en cualquiera de las referencias varias bien conocidas tales como: Molecular Cloning: A Laboratory Manual (Sambrook, et al., 1989, Cold Spring Harbor Laboratory Press), Gene Expression Technology (Methods in Enzymology, vol. 185, editado por D. Goeddel, 1991. Academic Press, San Diego, CA), "Guide to Protein Purification" en Methods in Enzymology (M. P. Deutscher, ed., (1990) Academic Press, Inc.); PCR Protocols: A Guide to Methods and Applications (Innis, et al. 1990. Academic Press, San Diego, CA), Culture of Animal Cells: A Manual of Basic Technique, 2ª ed. (R. I. Freshney, 1987. Liss, Inc. Nueva York, NY), Gene Transfer and Expression Protocols, págs. 109-128, ed. E. J. Murray, The Humana Press Inc., Clifton, N.J.) y el catálogo Ambion 1998 (Ambion, Austin, TX).

En la presente memoria se utiliza predominantemente para los aminoácidos la denominación de una sola letra. Como es bien conocido por los expertos en la materia, dichas denominaciones de una sola letra son las siguientes:

A es alanina; C es cisteína; D es ácido aspártico; E es ácido glutámico; F es fenilalanina; G es glicina; H es histidina; I es isoleucina; K es lisina; L es leucina; M es metionina; N es asparagina; P es prolina; Q es glutamina; R es arginina; S es serina; T es treonina; V es valina; W es triptófano e Y es tirosina.

Tal como se utiliza en la presente memoria las formas singulares "un", "una", "el" y "la" incluyen las referencias plurales a menos que el contexto indique claramente otra cosa. Por ejemplo, la referencia a un "polipéptido" significa uno o más polipéptidos.

Los restos 15 a 21 del HSP20 forman el núcleo estructural de los polipéptidos según la fórmula general I. La secuencia completa de HSP20 se proporciona como SEC. ID nº: 49, y se muestra a continuación:

Met Glu Ile Pro Val Pro Val Gln Pro Ser Trp Leu Arg Arg Ala Ser Ala Pro Leu Pro Gly Leu Ser Ala Pro Gly Arg Leu Phe Asp Gln Arg Phe Gly Glu Gly Leu Leu Glu Ala Glu Leu Ala Ala Leu Cys Pro Thr Thr Leu Ala Pro Tyr Tyr Leu Arg Ala Pro Ser Val Ala Leu Pro Val Ala Gln Val Pro Thr Asp Pro Gly...

 


Reivindicaciones:

1. Utilización de un polipéptido que comprende una secuencia según la fórmula general I:

WLRRApSAPLP-X3;

en la que el polipéptido comprende uno o más dominios de transducción;

en la que X3 es 0, 1, 2, o 3 aminoácidos de una secuencia del género Z1-Z2-Z3, en la que Z1 es seleccionado de entre el grupo constituido por G y D; Z2 es seleccionado de entre el grupo constituido por L y K; y Z3 es seleccionado de entre el grupo constituido por S, T, y K;

para la preparación de un medicamento para reducir la formación de cicatrices, en la que dicho polipéptido debe administrarse a un individuo que lo requiere en una cantidad efectiva para reducir la formación de cicatrices.

2. Utilización según la reivindicación 1, en la que el individuo que lo requiere presenta fibrosis tisular.

3. Utilización según la reivindicación 2, en la que la fibrosis tisular comprende la fibrosis pulmonar.

4. Utilización según la reivindicación 1, en la que el medicamento para reducir la formación de cicatrices es utilizado para reducir la cicatrización seleccionada de entre el grupo constituido por cicatrices hipertróficas y queloides.

5. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la utilización es para la reducción de la formación de cicatrices inicial.

6. Utilización según la reivindicación 5, en la que el individuo ha sufrido o sufrirá una herida.

7. Utilización según la reivindicación 5, en la que el individuo ha sido sometido o será sometido a un procedimiento quirúrgico.

8. Utilización de un polipéptido que comprende una secuencia según la fórmula general I:

WLRRApSAPLP-X3;

en la que el polipéptido comprende uno o más dominios de transducción;

en la que X3 es 0, 1, 2, o 3 aminoácidos de una secuencia del género Z1-Z2-Z3, en la que Z1 es seleccionado de entre el grupo constituido por G y D; Z2 es seleccionado de entre el grupo constituido por L y K; y Z3 es seleccionado de entre el grupo constituido por S, T, y K;

para la preparación de un medicamento para estimular la cicatrización de heridas, en la que dicho polipéptido debe administrarse a un individuo que lo requiere en una cantidad efectiva para estimular la cicatrización de heridas.

9. Utilización según la reivindicación 8, en la que el individuo que lo requiere presenta fibrosis tisular.

10. Utilización según la reivindicación 9, en la que la fibrosis tisular comprende la fibrosis pulmonar.

11. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que X3 es 3 aminoácidos de una secuencia del género Z1-Z2-Z3.

12. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que dichos uno o más dominios de transducción comprenden YGRKKRRQRRR (SEC ID nº: 50) y/o YARAAARQARA (SEC ID nº: 32).

13. Utilización según la reivindicación 1 u 8, en la que Z1 es G y Z2 es L.

14. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la que el polipéptido comprende la secuencia YARAAARQARAWLRRApSAPLPGL (SEC ID nº: 53).


 

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