Uso de pipamperona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos psicóticos,

caracterizado porque la pipamperona o dicha sal farmacéuticamente aceptable de la misma es para administrarse simultáneamente con, separadamente o anteriormente a la administración de un compuesto antagonista del receptor D2 para aumentar el efecto terapéutico o para proporcionar una aparición más rápida del efecto terapéutico de dicho compuesto antagonista del receptor D2, además caracterizado porque la pipamperona es para administrar a un paciente en una dosis diaria de entre 5 y 15 mg de principio activo

Uso de pipamperona y un antagonista de receptores D2 o un antagonista de serotonina/dopamina para el tratamiento de trastornos psicóticos.

Campo de la invención

La invención se refiere al campo de la neuropsiquiatría. Más específicamente, la invención se refiere al uso de compuestos que tienen una actividad agonista inversa, agonista parcial o antagonista de D4 y 5-HT2A, para la preparación de medicamentos.

Antecedentes de la invención

Convencionalmente, los trastornos mentales se dividen en tipos basándose en una serie de criterios con características determinantes. El DSM-IV (American Psychiatric Association, (1993-ISBN 0 - 890420-00610-00)) es la regla de oro bien conocida en la técnica de dicha clasificación categórica. En el DSM-IV no se asume que cada categoría de trastorno mental sea una entidad completamente discreta con límites absolutos que la distinguen de otros trastornos mentales o de la ausencia de un trastorno mental. Tampoco se asume que todos los individuos descritos como individuos que tienen el mismo trastorno mental sean parecidos en todos los sentidos importantes. Es probable que los individuos que comparten un diagnóstico sean heterogéneos incluso con respecto a las características determinantes del diagnóstico. De esta forma, los trastornos mentales categóricos definidos como trastornos del estado de ánimo y de ansiedad son trastornos que tienen una coincidencia variable externa e incluso interna de síntomas relacionados, por ejemplo, con el estado de ánimo, ansiedad, percepción, alimentación, sensaciones somáticas, funciones sexuales, sueño, función cognitiva, control de impulsos, atención, uso de sustancias, personalidad, duelo, identidad, fase de la vida, abuso o dejadez y otros aspectos del comportamiento.

En un sistema dimensional, las presentaciones clínicas se clasifican basándose en la cuantificación de atributos, es decir, en disfunciones en lugar de en la asignación a categorías y son mejores para describir fenómenos que se distribuyen de forma continua y que no tienen límites claros.

La desregulación emocional se conoce como una atribución o disfunción que juega un papel importante en el desarrollo y transcurso de trastornos mentales (Gross, J. J. & Munoz, R. F., 1995, Emotion regulation and mental health, Clinical Psychology: Science and Practice, 2, 151-164; Mennin, D. S., Heimberg, R. G., Turk, C. L. & Fresco, D. M., 2002, Applying an emotion regulation framework to integrative approaches to generalized anxiety disorder, Clinical Psychology: Science and Practice, 9, 85-90; Linehan, M. M., 1993. Cognitive-behavioral treatment of borderline personality disorder, New York, The Guilford Press, Gratz, K. L., Roemer. L., 2001 & 2004, Multidimensional assessment of emotion regulation and dysregulation: development, factor structure, and initial validation of the Difficulties in Emotion Regulation Scale, Annual meeting of the Association for Advancement of Behavior Therapy, Nov. 2001 & Journal of Psychopathology and Behavioral Assessment, Vol. 26, Nº 1, March 2004) además de disfunciones conductuales y cognitivas. Los receptores de dopamina D4 (D4DR), presentes casi exclusivamente en los sistemas mesocortical y mesolímbico (O'Malley, K. L., Harmon, S., Tang, L., Todd, R. D., The rat dopamine D4 receptor: sequence, gene structure, and demonstration of expression in the cardiovascular system, New Biol., 4, 137-46, 1992), se conocen en la técnica como moduladores de las emociones y la cognición. La actividad agonista de D4DR proporciona una sensibilización conductual; la actividad antagonista de D4DR conduce a una modulación de las emociones (Svensson, T. H., Mathé, A. A., Monoaminergic Transmitter Systems, Biological Psychiatry (eds. D'Haenen, H., et al.), 45-66, 2002, John Willey & Sons, Ltd). Los datos demuestran que el agonismo de los receptores de dopamina D4 juegan un papel importante en la inducción de la sensibilización conductual a las anfetaminas y las adaptaciones relacionadas en los sistemas neurales pre- y postsinápticos asociados con las proyecciones de dopamina mesolimbocorticales (D. L. Feldpausch et al.; The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics Vol. 286, Issue 1, 497-508, July 1998).

Los resultados sugieren que los antagonismos de los receptores de dopamina D2 corticales son un objetivo común de los antipsicóticos tradicionales y atípicos para conseguir la acción terapéutica. Se sugiere que una mayor unión in vivo a los receptores D2 en la corteza en comparación con los ganglios basales es un indicador de un perfil favorable para un supuesto compuesto antipsicótico (X. Xiberas and J. L. Martinot; The British Journal of Psychiatry (2001) 179: 503-508). Los resultados demuestran que el antagonismo del receptor D4 de dopamina en el cerebro no produce las mismas consecuencias neuroquímicas (aumento del metabolismo de dopamina o hiperprolactinemia) observadas con los neurolépticos típicos (Smita Patel et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics Vol. 283, Issue 2, 636-647,1997). El antagonista selectivo del receptor D4 de dopamina conocido como L-745.870 era ineficaz como antipsicótico para el tratamiento de pacientes que respondían a neurolépticos con esquizofrenia aguda (Kramer, M. S, et al., Arch. Gen. Psychiatry 1997 Dec; 54 (12): 1080).

Finalmente, en el sistema biológico, los trastornos mentales se definen en otros niveles de abstracción distintos del sistema categórico y dimensional. A menudo se usan la patología estructural (por ejemplo, placas de amiloide en la enfermedad de Alzheimer), la etiología (por ejemplo, demencia por VIH) y la desviación de una norma fisiológica (por ejemplo, reducción del flujo sanguíneo cerebral) como marcadores biológicos indicativos de un trastorno mental. La desregulación subyacente de diversos sistemas neurotransmisores (glutaminérgico, GABAérgico, colinérgico, monoaminérgico (noradrenérgico, dopaminérgico, serotonérgico), etc.) es el modelo usado en la técnica para la explicación de los determinantes biológicos de la presentación clínica de las alteraciones mentales. Se sabe que el receptor de serotonina 2A (receptor 5-HT2A) - que está extendido en el Sistema Nervioso Central (SNC) - tiene un papel regulador en la desregulación de diversos sistemas de neurotransmisores. El agonismo de 5-HT2A proporciona varias alteraciones conductuales; el antagonismo de 5-HT2A conduce a un control del estado de ánimo, comportamiento social, ansiedad, función cognitiva, estrés, funciones del sueño, nocicepción, funciones sexuales, alimentación y otros aspectos del comportamiento (J. E. Leysen (2004) 5-HT2 Receptors; Current Drug Targets - CNS & Neurological Disorders, 2004, 3, 11-26).

En pacientes con trastornos psiquiátricos con frecuencia se ha notificado una falta de regulación del eje HPA (eje hipotalámico - pituitaria - adrenal) y se encuentra entre los cambios neurobiológicos demostrados de manera más sólida entre los pacientes psiquiátricos (D. A. Gutman and C. B. Nemeroff, Neuroendocrinology, Biological Psychiatry (eds. D'Haenen, H., et al), 99, 2002, John Wiley & Sons, Ltd.). Las elevadas concentraciones plasmáticas de cortisol resultantes conducen a un aumento de la unión de serotonina al receptor 5-HT2A (E. A. Young Mineralocorticoid Receptor Function in Major Depresión, Arch Gen Psychiatry, Jan 2003; 60: 24-28) y por lo tanto a un agonismo.

Además, el antagonismo de 5-HT2A proporciona una desinhibición del efecto inhibidor del receptor 5-HT2A sobre (i) la estimulación del receptor 5-HT1A por serotonina (S. M. Stahl, Newer Antidepressants and Mood Stabilizers, Essential Psychopharmacology, 265, University Press; 2 edition (June 15, 2000); ISBN: 0521646154) y sobre (ii) la liberación de dopamina en los sistemas mesocorticales (S. M. Stahl, Classical Antidepressants, Serotonin Selective and Noradrenergic, Reuptake Inhibitors, Essential Psychopharmacology, 233, University Press, 2 edition (June 15, 2000); ISBN: 0521646154).

En muy raras ocasiones se consigue eficacia clínica o real con la psicofarmacología debido a que frecuentemente se produce un "poop out"; muchos pacientes no responden al tratamiento y hasta la mitad de los pacientes no pueden conseguir una remisión (S. M. Stahl, Essential Psychopharmacology, Depression and Bipolar Disorders, 151, University Press, 2 edition (June 15, 2000); ISBN: 0521646154). Las implicaciones de no conseguir una remisión de los trastornos mentales son mayores porcentajes de recaídas, un deterioro funcional continuado y aumento del porcentaje de suicidios (S. M. Stahl, Essential Psychopharmacology,...

1. Uso de pipamperona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos psicóticos, caracterizado porque la pipamperona o dicha sal farmacéuticamente aceptable de la misma es para administrarse simultáneamente con, separadamente o anteriormente a la administración de un compuesto antagonista del receptor D2 para aumentar el efecto terapéutico o para proporcionar una aparición más rápida del efecto terapéutico de dicho compuesto antagonista del receptor D2, además caracterizado porque la pipamperona es para administrar a un paciente en una dosis diaria de entre 5 y 15 mg de principio activo.

2. Uso de pipamperona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos psicóticos, caracterizado porque la pipamperona o dicha sal farmacéuticamente aceptable de la misma es para administrarse simultáneamente con, separadamente o anteriormente a la administración de un compuesto antagonista de la serotonina/dopamina para aumentar el efecto terapéutico o para proporcionar una aparición más rápida del efecto terapéutico de dicho compuesto antagonista de la serotonina/dopamina, además caracterizado porque la pipamperona es para administrarse a un paciente en una dosis diaria de entre 5 y 15 mg de principio activo.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 2 donde dicho compuesto antagonista de la serotonina/dopamina se selecciona del grupo que consiste en zotepina, ziprasidona SM-13496, SL 91.0177, sertindol S-18327, risperidona fumarato de quetiapina (preferiblemente formulación de liberación sostenida) fumarato de quetiapina (preferiblemente gránulos), quetiapina, perospirona, paliperidona, olanzapina, ocaperidona, LU 31-131, iloperidona, clozapina, BSF-190555, blonanserina, bifeprunox, asenapina y aripiprazol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, donde dicho compuesto antagonista de la serotonina/dopamina es paliperidona bifeprunox o risperidona.

5. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, donde dicho compuesto antagonista de la serotonina/dopamina es sertindol y es para administrarse en una dosis diaria de entre 12 y 24 mg del principio activo.

6. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, donde dicho compuesto antagonista de la serotonina/dopamina es asenapina y es para administrarse en una dosis diaria de entre 2.5 y 20 mg del principio activo.

7. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, donde dicho compuesto antagonista de la serotonina/dopamina es paliperidona y es para administrarse en una dosis diaria de entre 3 y 15 mg del principio activo.

8. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho compuesto antagonista del receptor D2 se selecciona del grupo que consiste en bifeprunox y amisulprida, preferiblemente bifeprunox, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, donde dicha pipamperona es para administrarse diariamente al menos un día antes de la administración de dicho compuesto antagonista del receptor D2 o de dicho compuesto antagonista de la serotonina/dopamina.