USO DE LA ERITROPOYETINA PARA LA REGENERACION DE TEJIDO HEPATICO.

Uso de eritropoyetina (EPO) para la producción de un fármaco para la promoción de la regeneración estructural acelerada de tejido hepático después de una hepatectomía quirúrgica realizada en el caso de tumores benignos y malignos,

comprendiendo la regeneración la configuración de un árbol vascular alrededor de la superficie de resección, la nueva configuración de una arquitectura normal de lobulillos hepáticos, del tejido conjuntivo interlobular, de las venas centrales y las tríadas portales, así como la consecución del tamaño inicial del hígado

Uso de la eritropoyetina para la regeneración de tejido hepático.

La presente invención se refiere al uso de eritropoyetina para la inducción del crecimiento estructural de tejido en la regeneración hepática y reivindica las prioridades de la Solicitud de Patente Alemana 103 61 813.9-41 y la Solicitud de Patente Europea 03 029 961.4.

Durante la ontogénesis se exprimen factores de crecimiento, que pueden iniciar procesos estructurales fundamentales y numéricos con respecto al número de células para la constitución de un tejido. Sin embargo, en un organismo en crecimiento o adulto se pierde en gran medida la capacidad de constituir o regenerar tejidos estructuralmente y funcionalmente intactos en el caso de daños tisulares. Se supone que la expresión reducida de factores de crecimiento que, a su vez, controlan la expresión de proteínas necesarias para la constitución de tejido, es responsable de esta reducción de capacidad regenerativa.

Sin embargo, se sabe al menos de algunos órganos que mantienen incluso en el organismo adulto una capacidad de autoregeneración, que se puede inducir por procesos de lesiones. La capacidad regenerativa del hígado, a modo de ejemplo, ya se conoce desde la antigüedad. Casi todos los demás órganos son incapaces de salvar correspondientemente de por sí defectos estructurales para recuperar el tejido original.

El hígado se encuentra en el organismo adulto por regla general en un estado de reposo, es decir, no proliferante, en el que el órgano tiene que cumplir una diversidad compleja de distintas funciones metabólicas. Sin embargo, in vivo, se estimula al hígado por la pérdida de masa celular -por ejemplo, por un daño de células hepáticas o por una intervención quirúrgica para que crezca de nuevo.

Sin embargo, en la mayoría de los casos, el tejido hepático proliferante no sustituye las estructuras funcionales y anatómicas del órgano de la manera deseada, sino, por regla general, conduce a un aumento y una hipertrofia del tejido hepático restante, hasta que se haya sustituido la masa originaria de células hepáticas. La intensidad de la respuesta de crecimiento depende de la extensión de la pérdida de tejido. El transcurso temporal de la regeneración hepática, en este caso, está correlacionado de forma inversamente proporcional, es decir, las pequeñas pérdidas de células hepáticas se sustituyen lentamente, las grandes pérdidas de células hepáticas, de forma considerablemente más rápida.

La sustitución de la masa del órgano por la proliferación celular en solitario, por tanto, no representa una base suficiente para la terapia de un paciente con un daño considerable del órgano. Por tanto, se conocen diferentes puntos de partida para la inducción de un crecimiento estructural -es decir, para un crecimiento con creación de formas- de tejidos que, sin embargo, en su totalidad todavía no han conducido a un éxito satisfactorio. Sin embargo, un crecimiento estructural de células, de este tipo, tendría una importancia considerable, particularmente para métodos terapéuticos o biotecnológicos.

En el pasado se intentó inducir el crecimiento de células mediante la administración de factores de crecimiento como, por ejemplo, "Epidermal Growth Factor" (EGF), "Vascular Endothelial Growth Factor" (VEGF) o "Hepatocyte Growth Factor" (HGF). Sin embargo, el efecto de estos factores sobre la proliferación de células primarias in vitro está limitado. Su utilización in vivo, al contrario, debido a sus posibles efectos secundarios -por ejemplo, la activación de oncogenes- no es poco problemático.

Otro punto de partida se basa en el uso de complejos extractos tisulares heterólogos, por ejemplo, de la hipófisis o del hipotálamo, para la inducción de la proliferación celular, a modo de ejemplo, de hepatocitos cultivados (véase, por ejemplo, el documento US 6.008.047). El uso de extractos tisulares animales o humanos, sin embargo, es problemático teniendo en cuenta enfermedades virales contagiosas como, por ejemplo, EEB, virus de cerdo y/u oveja, en el funcionamiento del laboratorio o en la aplicación clínica y documenta más bien los conocimientos deficientes con respecto a los procesos que forman parte en la constitución de estructuras complejas de órganos y con respecto a los factores realmente relevantes y sus potenciales de utilización y actuación. Además, los extractos se pueden definir difícilmente con respecto a su calidad, debido a que la misma depende, entre otras cosas, de la fuente y sus condiciones de cultivo.

Sin embargo, los pocos conocimientos obtenidos a partir de las aplicaciones clásicas de los cultivos tisulares primarios tampoco se pueden transferir inmediatamente a los planteamientos del estudio técnico de tejidos. Por regla general, el estudio técnico de tejidos parte, de modo ideal, de sistemas celulares adultos específicos para un paciente, que ya están más diferenciados que las células fetales o embrionarias. Además, en el caso del estudio técnico de tejidos se trata tanto in situ como in vitro de situaciones de cultivo combinado que, en la aplicación clásica, no se tienen en cuenta. Al contrario, incluso se intenta más bien evitar cultivos combinados de células endoteliales, macrófagos y fibroblastos, tal como existen en el hígado, durante la expansión de las células hepáticas parenquimatosas, debido a que no son deseados.

A partir del documento WO 02/092013 A2 se conoce cómo administrar a un paciente, para el tratamiento de daños hepáticos, una cantidad terapéuticamente eficaz de hormonas del crecimiento (Growth Hormone, GH), para promover de este modo la capacidad regenerativa natural del hígado. De acuerdo con eso, la GH tiene el efecto de acelerar la expresión del factor de crecimiento Fox M1B en hepatocitos y, de este modo, iniciar de nuevo el crecimiento hepático.

Sin embargo, la hormona del crecimiento tiene un efecto muy amplio y, por tanto, no específico sobre el crecimiento de tejidos. Por lo tanto, por la administración de GH se producen también efectos secundarios o sobrerreacciones no deseados, por ejemplo, en forma de la denominada acromegalia, es decir, una osificación excesiva con estados óseos patológicos. Además, se ha dado a conocer mientras tanto que Fox1M se regula positivamente en carcinomas basocelulares. Las proteínas de Fox desempeñan un papel importante en la regulación de los genes del crecimiento durante la proliferación, diferenciación y la transformación, entre otras cosas, también durante la activación de las denominadas vías de señal de SONIC HEDGEHOG (Shh). Éstas, a su vez, están involucradas en la activación de carcinomas basocelulares en la piel humana. De este modo, Teh et al. podían mostrar (Cancer Research 2002, agosto 15; 62 (16): 4773-80) que la regulación positiva de FoxM1 en carcinomas basocelulares es uno de los mecanismos de iniciación esenciales, por lo que las vías de señal de SONIC HEDGEHOG ejercen efectos mitógenos en los queratinocitos basales, por lo que se produce un desarrollo del carcinoma ulcerado humano muy extendido. Este potencial tumoral de antagonistas de FoxM1 y la especificidad insuficiente y la presencia ubicua en todos los tejidos se opone por tanto a la administración de GH para la promoción de la regeneración hepática.

El documento WO 2004/001023 describe, entre otras cosas, que la EPO y TPO provocan una inducción de procesos estructurales in vivo o in vitro, pudiendo iniciar y terminar los mismos con una administración local o sistémica, particularmente cuando se inicia a través del efecto inductivo de un implante in situ a una proliferación celular localmente específica.

Por lo tanto, es un objetivo de la presente invención poner a disposición un método que induce y promueve el crecimiento estructural de tejido hepático después de hepatectomías como consecuencia de tumores. Este crecimiento debe conducir preferiblemente a una capacidad de funcionamiento esencialmente funcional y estructural del tejido afectado.

De acuerdo con la invención se resuelve este objetivo por la utilización de eritropoyetina, sus derivados o análogos o partes para la regeneración hepática estructural y funcional. En una realización particularmente preferida se administra eritropoyetina (EPO) o un derivado, partes o un análogo de la misma.

Sorprendentemente, se ha demostrado que por la aplicación del factor de crecimiento hematopoyético EPO no sólo activa una proliferación de las células, sino, también un crecimiento estructural. Este crecimiento empieza particularmente en...

1. Uso de eritropoyetina (EPO) para la producción de un fármaco para la promoción de la regeneración estructural acelerada de tejido hepático después de una hepatectomía quirúrgica realizada en el caso de tumores benignos y malignos, comprendiendo la regeneración la configuración de un árbol vascular alrededor de la superficie de resección, la nueva configuración de una arquitectura normal de lobulillos hepáticos, del tejido conjuntivo interlobular, de las venas centrales y las tríadas portales, así como la consecución del tamaño inicial del hígado.

2. Uso de EPO de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el fármaco está previsto para la aplicación tópica o sistémica.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que el fármaco está previsto para la aplicación combinada con un agente citostático.

4. Eritropoyetina (EPO) para el uso en un método para la regeneración estructural acelerada de tejido hepático después de una hepatectomía quirúrgica realizada en el caso de tumores benignos y malignos, comprendiendo la regeneración la configuración de un árbol vascular alrededor de la superficie de resección, la nueva configuración de una arquitectura normal de lobulillos hepáticos, del tejido conjuntivo interlobular, de las venas centrales y las tríadas portales, así como la consecución del tamaño inicial del hígado.

5. EPO de acuerdo con la reivindicación 4, para el uso tópico o sistémico.