USO DE EPA Y DHA EN PREVENCION SECUNDARIA DE DERRAMES CEREBRALES.

El uso de una mezcla de EPA y DHA, o de una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos,

para la preparación de un medicamento oral para prevención de un derrame cerebral en un paciente con un síntoma de ataque isquémico transitorio y/o amaurosis fugax, en donde la dosificación oscilará desde 0,5 a 5,0 g de EPA y DHA al día, y en donde la relación de EPA a DHA en dicha mezcla es de 1:2 a 2:1

Uso de EPA y DHA en prevención secundaria de derrames cerebrales.

La presente invención se refiere al uso de una mezcla específica del ácido n-3 PUFA-eicosapentaenoico (EPA) y/o ácido docosahexaenoico (DHA) en la prevención de los derrames cerebrales, en pacientes con síntomas de ataque isquémico transitorio y/o amaurosis fugax.

Existe una evidencia epidemiológica sustancial de que el consumo de pescado o de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) n-3 de cadena larga, especialmente EPA y DHA, encontrados en pescados grasos y aceites de pescado, protege contra la enfermedad cardiovascular en las poblaciones de Occidente. Los PUFA n-3 de cadena larga reducen las concentraciones de triacilglicerol (TAG) plasmático y reducen la respuesta lipémica postprandial. Se ha demostrado que el aceite de pescado dietético reduce la ateroesclerosis en modelos animales, lo cual podría ser debido a disminución de los lípidos, producción reducida de factores de crecimiento, inflamación disminuida, o una combinación de estos efectos. Estudios secundarios de prevención, que proporcionan PUFA n-3 de cadena larga a pacientes que habían sufrido ya un infarto de miocardio (MI), demuestran beneficio importante, como se describe y reivindica en EP-B-1152755. Los PUFA n-3 son especialmente potentes en la reducción de la muerte súbita (EP-B-1.152.755), un efecto que ocurre en ausencia de reducción importante de los lípidos. Se ha supuesto que este efecto podría ser debido a acciones anti-trombótica y anti-arrítmica de PUFA n-3. En contraste, se ha considerado posible que los PUFA n-3 podrían contribuir a la estabilización de las placas ateroescleróticas por sus acciones anti-inflamatorias. Inversamente, existen indicaciones de que el ácido linoleico PUFA n-6, que se encuentra en aceites vegetales tales como el aceite de girasol, puede promover la inflamación, en cuyo caso una ingestión incrementada de ácido linoleico podría contribuir a la inestabilidad de la placa.

WO 00/44361 describe composiciones farmacéuticas que contienen al menos 95% de EPA y menos de 5% de DHA para el tratamiento del derrame cerebral.

Con arreglo al saber y entender de los autores de la presente invención no existe estudio alguno que consigne los efectos de PUFA n-6 o n-3 sobre la estabilidad de la placa. Rapp et al (Arterioscler Thromb 1991, II, 903-911) llevaron a cabo un estudio en el cual pacientes destinados a sufrir endarterectomía consumieron dosis muy altas de aceite de pescado (48-64 g/día) durante un periodo anterior a la cirugía y encontraron que los niveles del PUFA n-3, ácido eicosapentaenoico (EPA; 20:5 n-3) y ácido docosahexaenoico (DHA; 22:6 n-3) en las placas retiradas en la cirugía eran significativamente mayores que en las placas retiradas de pacientes de control. Sin embargo, Rapp et al no proporcionaron detalle estructural alguno de las placas.

Se ha encontrado ahora, de acuerdo con la presente invención, que la administración de dosis relativamente moderadas de aceite de pescado a pacientes con síntomas de ateroesclerosis de las arterias que riegan el cerebro no sólo da como resultado la incorporación de EPA y DHA en la lipoproteína de baja densidad (LDL) y los lípidos de la placa ateroesclerótica sino que, significativamente, conduce también a una estabilidad incrementada de la placa ateroesclerótica.

Más particularmente, se ha descubierto que dichos pacientes a los que se suministra aceite de pescado por vía oral tienden a exhibir más placas con una cápsula fibrosa bien formada, en lugar de una cápsula inflamada delgada, y adicionalmente las placas están menos fuertemente infiltradas con macrófagos. Como es bien sabido, las características de una placa ateroesclerótica que la hacen vulnerable a la ruptura incluyen una cápsula fibrosa delgada y números incrementados de células inflamatorias tales como macrófagos. La presencia de macrófagos en las placas carotídeas se sabe también que está asociada con una incidencia incrementada de sucesos neurológicos, es decir derrames cerebrales y ataques isquémicos transitorios. Por consiguiente, la administración oral de aceite de pescado proporciona un método eficaz y seguro para ayudar a la prevención de los sucesos neurológicos, particularmente derrames cerebrales, en pacientes con síntomas de ateroesclerosis de las arterias que riegan el cerebro.

Así pues, la presente invención está dirigida al uso de una mezcla de EPA y DHA, o de una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la preparación de un medicamento oral para prevención de un derrame cerebral en un paciente con síntomas de ataque isquémico transitorio y/o amaurosis fugax, en donde la dosificación oscilará entre 0,5 y 5,0 g de EPA y DHA diariamente, y en donde la relación de EPA y DHA en dicha mezcla es de 1:2 a 2:1.

A continuación se describirá en detalle el estudio experimental que ha conducido a la presente invención.

Pacientes y Métodos

Diseño del estudio

Pacientes destinados a sufrir endarterectomía carotídea es decir que exhibían síntomas de ateroesclerosis avanzada de las arterías que riegan el cerebro, y que estaban de acuerdo con participar se distribuyeron aleatoriamente, en modalidad de doble ciego, para recibir uno de tres tipos de aceite proporcionados en cápsulas. El aceite de control era una mezcla 80:20 de aceites de palma y soja; la composición de ácidos grasos de esta mezcla coincide estrechamente con la de la dieta media de los adultos en el RU. Los otros aceites eran aceite de girasol y un aceite de pescado que contenía EPA/DHA. La composición de ácidos grasos de los aceites se muestra en la Tabla 1. Cada cápsula contenía 1 g de aceite y 1 mg de a-tocoferol. Los pacientes consumían 6 cápsulas/día hasta la cirugía; se recomendó a los pacientes que consumieran dos cápsulas con una comida tres veces al día. Así pues, la cantidad de PUFA n-3 de cadena larga proporcionada era 1,4 g/día. La cantidad de ácido linoleico proporcionada era 3,6 g/día, lo que representaba 40% de aumento en la ingesta de este ácido graso.

El tamaño de la muestra se calculó basándose en la composición de ácidos grasos de los fosfolípidos de la placa (PL) descritos por Rapp et al. (Arteriscler. Thromb. 1991, 11, 903-11) teniendo en cuenta la dosis de 10 a 15 veces menor de EPA + DHA empleada en el presente estudio. Sobre esta base, se calculó que un tamaño de muestra de 50 sería requerido para detectar un aumento al doble en EPA en los PL de la placa a P < 0,05. Para hacer posible un descenso de la tasa de 20%, se reclutaron en el estudio 188 pacientes.

Al comienzo del estudio, se tomó una muestra de sangre venosa en ayunas en EDTA. Los pacientes comenzaron luego el consumo de cápsulas como se ha descrito arriba, y completaron un diario de alimentación ponderado a lo largo de 7 días. Los pacientes continuaron con los medicamentos a todo lo largo del periodo de estudio y se les aconsejó que no cambiaran su dieta. El cumplimiento se favoreció por contacto regular con los pacientes y se evaluó por recuento de las cápsulas devueltas y por medida de la composición de ácidos grasos de las fracciones de lípidos LDL. Los pacientes que comunicaron imposibilidad de cumplimiento (n = 5) se excluyeron del estudio. Los recuentos de las cápsulas devueltas sugerían un cumplimiento > 85% en cada grupo de tratamiento. Adicionalmente, la proporción de EPA en cada fracción de lípidos LDL de plasma aumentó en más de 0,5 g/100 g de ácidos grasos totales en > 90% de los pacientes en el grupo de aceites de pescado. Estas observaciones indican que el cumplimiento era al menos 85 a 90% en cada grupo de tratamiento.

La eliminación quirúrgica de las placas carotídeas se realizó generalmente entre 7 y 190 días después de la entrada de los pacientes en el estudio. Los pacientes que pasaron a cirugía en el transcurso de 7 días se excluyeron del estudio. En la mañana previa a la cirugía, se tomó una segunda muestra en ayunas de sangre venosa. En el momento de la cirugía, se recogió la placa carotídea y se lavó. Se cortó luego en secciones transversales de 2 mm de anchura comenzando por la arteria carotídea común. Las secciones para análisis bioquímico se congelaron en nitrógeno líquido. Las secciones para histología se fijaron en formaldehído y se incrustaron luego en cera de parafina. Las secciones para inmunohistoquímica...

1. El uso de una mezcla de EPA y DHA, o de una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la preparación de un medicamento oral para prevención de un derrame cerebral en un paciente con un síntoma de ataque isquémico transitorio y/o amaurosis fugax, en donde la dosificación oscilará desde 0,5 a 5,0 g de EPA y DHA al día, y en donde la relación de EPA a DHA en dicha mezcla es de 1:2 a 2:1.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha relación es aproximadamente 3:2.

3. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dichos EPA y/o DHA están presentes como ésteres etílicos.

4. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho medicamento contiene como ingrediente activo desde 20% a 100% en peso de dicha mezcla.

5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde dicho medicamento contiene como ingrediente activo más de 70% en peso de dicha mezcla.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde dicho medicamento contiene como ingrediente activo desde 70% a 90% en peso de dicha mezcla.

7. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho medicamento contiene también un antioxidante para dichos EPA y DHA.

8. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho medicamento es para administración a una dosis de 1,0 a 3,0 g/día de EPA y DHA.

9. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el medicamento oral se encuentra en forma de cápsula.