USO DE ALQUIL-FURANOS PARA LA PREPARACION DE UN MEDICAMENTO DESTINADO AL TRATAMIENTO DE LA DIABETES.

Uso de uno o varios alquil-furanos, sintéticos o naturales, que responden a la fórmula general siguiente:

**(Ver fórmula)** en la que R1, R2, R3 representan un átomo de hidrógeno, y R4 representa un radical alquilo en C1-C35, ventajosamente en C10-C22, un radical alquenilo en C1-C35, ventajosamente en C10-C22, o un radical alquinilo en C1-C35, ventajosamente en C10-C22, pudiendo dichos radicales alquilo, alquenilo y alquinilo ser sustituidos con uno o más halógeno(s) y/o con una o varias funciones seleccionadas de entre el grupo constituido por las funciones epóxido, hidroxilo (-OH), tiol (-SH), éter (-OR5), representando R5 un radical alquilo en C1-C35, ventajosamente en C10-C22, o un radical alquenilo en C1-C35, ventajosamente en C10-C22, para la preparación de un medicamento, o de una composición veterinaria, destinado a la prevención y/o al tratamiento de la diabetes, en particular de la diabetes de tipo 2

Uso de alquil-furanos para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la diabetes.

La presente invención se refiere al uso de uno o varios alquil-furanos, sintéticos o naturales, para la preparación de un medicamento destinado a la prevención y/o al tratamiento de la diabetes, de la resistencia a la insulina y de las dislipidemias.

La diabetes es una enfermedad crónica, frecuentemente relacionada con otras enfermedades tales como el sobrepeso o una dislipidemia o con un riesgo de enfermedades cardiovasculares. La diabetes es asimismo una causa principal de la ceguera en las personas de edad comprendida entre 25 y 74 años. Las personas que padecen diabetes son 2 a 4 veces más susceptibles de desarrollar unas enfermedades cardiacas y son 5 veces más susceptibles de ser víctimas de un accidente vascular cerebral. La diabetes se define como un estado de hiperglucemia crónica: una glucemia en ayunas superior a 7 mmoles/l o 1,26 g/l confirma la diabetes. Si la glucemia está comprendida entre 1,1 y 1,26 g/l, se debe realizar una hiperglucemia provocada por vía oral. Se distinguen dos tipos principales de diabetes, la diabetes insulino-dependiente y la diabetes no insulino-dependiente. Existe asimismo otra forma de diabetes que afecta a ciertas mujeres embarazadas.

La diabetes de tipo I o insulino-dependiente se denomina asimismo diabetes juvenil porque se declara lo más frecuentemente en la infancia con un pico de frecuencia a los 12 años. Afecta a entre el 10 y el 15% de los diabéticos. Esta forma de diabetes empieza bruscamente y progresa rápidamente. Se considera como una enfermedad auto-inmune, es decir, provocada por el desorden del sistema inmunitario que modifica o destruye unas células que pertenecen al organismo. El sistema inmunitario destruye progresivamente las células ß de los islotes de Langerhans del páncreas que libera por lo tanto cada vez menos insulina. Cuando todas las células ß están destruidas, ya no se produce más insulina. Esto significa que la glucosa, aunque disponible en cantidad suficiente, no se puede transportar a las células para la producción energética. Para compensar esta deficiencia, es vital inyectar insulina para evitar una subida de la glucemia. La insulina no se puede tomar por vía oral, porque es desactivada por el estómago. La causa exacta de este tipo de diabetes no se conoce.

La diabetes de tipo II o no insulino-dependiente es la más frecuente (cerca de 90% de los casos); esta forma es menos grave que la anterior y empieza progresivamente. Empieza generalmente en la edad adulta, después de los 40 años, y está frecuentemente relacionada con un sobrepeso. En la mayoría de los diabéticos de tipo 2, el páncreas produce suficiente, incluso demasiada, insulina. En este caso, la insulina está bien producida por el páncreas pero insuficientemente o con retraso con relación a las necesidades, o bien el cuerpo reacciona resistiendo a la insulina. Aunque el organismo produzca suficiente insulina, las células no pueden reaccionar normalmente, porque los sitios de reconocimiento situados en la superficie de la célula están modificados. La insulina ya no es reconocida y la glucosa ya no puede entrar en cantidad suficiente en las células para producir energía. Como demasiada glucosa permanece en la sangre, se produce una glucemia elevada. El páncreas, que es responsable de la regulación del metabolismo de la glucosa, se da cuenta y por consiguiente produce más insulina. Es el principio de un círculo vicioso: el páncreas produce cada vez más insulina con el fin de llevar a pesar de todo glucosa a las células. Por eso, el diabético de tipo 2 presenta en primer lugar un índice de insulina elevado. Los sitios de reconocimiento deben ser modificados de tal manera que la insulina pueda ser reconocida. La mayoría de los diabéticos de tipo 2 pueden conseguirlo gracias a una pérdida de peso y a una actividad física más intensa. En los casos más avanzados, resulta necesario un tratamiento mediante com-primidos. Estos individuos presentan un riesgo aumentado de desarrollar una enfermedad cardiaca e hipertensión.

Existe también otro tipo de diabetes, la diabetes gestacional. El término de diabetes gestacional o GDM (Gestational Diabetes Mellitus) se reserva para cualquier mujer embarazada cuya hiperglucemia o intolerancia a la glucosa se desarrolla o se diagnostica por primera vez durante el embarazo y desaparece al final del post-parto. Una mujer que tiene una diabetes conocida y que se embaraza no entra en esta categoría. La diabetes gestacional es frecuente y afecta al 6% de los embarazos. Expone a la madre y al feto a numerosos riesgos, tales como un aumento de la frecuencia de la hipertensión gravídica, de la pre-eclampsia y de cesáreas, más importantes por cuanto que aparece pronto, y que la hiperglucemia está mal controlada. En el niño, aumenta el riesgo de muerte neo-natal, de macrosomía, de traumatismo obstétrico, de fallo respiratorio, de hipoglucemias neo-natales, de hiperbilirrubinemia y de hipocalcemia. Además de las complicaciones a corto plazo, las mujeres que han sufrido una diabetes gestacional tienen, 10 a 15 años más tarde, un riesgo aumentado de desarrollar una diabetes de tipo II. Sus niños tienen un riesgo de obesidad y, probablemente, de diabetes a largo plazo. Unos estudios han mostrado que los porcentajes de magnesio en el suero y el líquido amniótico de madres diabéticas son anormalmente bajos. Esta hipomagnesemia repercute en el feto, pudiendo provocar unas malformaciones congénitas, así como unas hipocalcemias neo-natales precoces. El tratamiento comprende una dieta y después, si la glucemia no se normaliza y sobrepasa 7,8 mmoles/l tras una comida, resulta necesaria la administración de insulina.

Además, la diabetes tiene unas consecuencias importantes sobre la piel, en particular la diabetes de tipo 2. Es conocido que los azúcares se unen a las proteínas mediante la reacción de Maillard conllevando una glicación de las proteínas (AGE) que pierden sus funcionalidades y aumentan el envejecimiento de la piel y de los tejidos globalmente. Recientemente, se ha demostrado que los lípidos desempeñaban una función de iniciación de esta reacción irreversible y que unos factores genéticos contribuían a la sensibilidad individual. Los porcentajes más importantes de AGE se encuentran en los tejidos de baja renovación tales como los tendones, los huesos, la piel, el cartílago y los tejidos amiloides. Estas AGE afectan a las propiedades mecánicas de la matriz (descenso de la elasticidad) y limita la renovación de los tejidos. Por otra parte, se ha demostrado un aumento de las metaloproteasas matriciales (MMP-2/3) y trastornos graves de la microcirculación que son unos elementos esenciales en la génesis de la úlcera diabética del pie, que es una patología que procede por lo tanto de un defecto de cicatrización en un cuadro inflamatorio crónico. Recientemente, se ha puesto de relieve una reducción del agua contenida en la barrera cutánea de los diabéticos así como una disminución de la proliferación celular epidérmica y una modulación de la desescamación, traduciendo así un trastorno importante de la protección de la barrera cutánea similar a la piel envejecida, irritada o xerótica. La diabetes limita asimismo la capacidad para reaccionar contra las infecciones bacterianas y fúngicas, lo que puede transformar unas heridas menores en infección grave que puede llegar hasta la amputación de un pie si no se prescriben unos cuidados.

Una de las principales causas de la diabetes no insulino-dependiente (diabetes de tipo 2) es la obesidad sin que ésta esté no obstante invariablemente relacionada con la diabetes. Las células adiposas aumentan las necesidades de insulina y las personas obesas desarrollan una resistencia a su acción. El porcentaje de glucemia o de azúcar en la sangre se encuentra entonces constantemente elevado, lo que provoca la diabetes. La obesidad puede asimismo agravar la diabetes insulino-dependiente (diabetes de tipo 1). Se estima que una persona obesa tiene dos veces más riesgo de padecer diabetes que las personas cuyo peso es normal. Unos estudios recientes, realizados por un equipo de la universidad de Laval, han demostrado que unos ratones cuyo gen iNOS (enzima inducible de producción del monóxido de nitrógeno) había sido genéticamente suprimido estaban protegidos contra el desarrollo de la diabetes asociada a la obesidad (Nat Med. 2001 Oct.; 7(10):1138-43. Targeted disruption of inducible nitric oxide synthase protects against obesity-linked insulin resistance in muscle. Perreault M, Marette A).

A pesar de su relación con la diabetes de tipo II y la diabetes gestacional, la obesidad es en la...

1. Uso de uno o varios alquil-furanos, sintéticos o naturales, que responden a la fórmula general siguiente:

en la que R₁, R₂, R₃ representan un átomo de hidrógeno, y R₄ representa un radical alquilo en C₁-C₃₅, ventajosamente en C₁₀-C₂₂, un radical alquenilo en C₁-C₃₅, ventajosamente en C₁₀-C₂₂, o un radical alquinilo en C₁-C₃₅, ventajosamente en C₁₀-C₂₂, pudiendo dichos radicales alquilo, alquenilo y alquinilo ser sustituidos con uno o más halógeno(s) y/o con una o varias funciones seleccionadas de entre el grupo constituido por las funciones epóxido, hidroxilo (-OH), tiol (-SH), éter (-OR₅), representando R₅ un radical alquilo en C₁-C₃₅, ventajosamente en C₁₀-C₂₂, o un radical alquenilo en C₁-C₃₅, ventajosamente en C₁₀-C₂₂, para la preparación de un medicamento, o de una composición veterinaria, destinado a la prevención y/o al tratamiento de la diabetes, en particular de la diabetes de tipo 2.

2. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque dichos alquil-furanos son unos 2-alquil-furanos naturales, presentes en particular en el insaponificable de aguacate furánico, que responde a la fórmula general (I), en la que R₁, R₂, R₃ representan un átomo de hidrógeno, y R₄ representa un radical seleccionado de entre el grupo constituido por los siguientes radicales (*-R₄):

3. Uso según la reivindicación 2, caracterizado porque los 2-alquil-furanos naturales proceden de una fracción furánica purificada del insaponificable de aguacate.

4. Uso de uno o varios alquil-furanos, sintéticos o naturales, de fórmula (I) tal como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de un medicamento, o de una composición veterinaria, destinado a regular la lipemia y/o la glucemia y/o la sensibilidad a la insulina.