Una formulación medicinal en aerosol, que consiste en:

(a) una cantidad terapéuticamente efectiva de un medicamento en forma de partículas,

seleccionado entre el grupo que consiste en proteínas o péptidos;

(b) un agente propulsor o una mezcla de agentes propulsores;

(c) un medio estabilizador que comprende una adición de agua presente en una cantidad que (a) se presenta por añadidura al agua de formulación naciente y (b) estabiliza a la formulación, en que dicha adición de agua en exceso del agua de formulación naciente está presente en una cantidad que fluctúa entre 300 partes en peso y 2.000 partes en peso por un millón de partes en peso del peso total de la formulación en aerosol; y

(b) opcionalmente uno o varios elementos entre el grupo que consiste en disolventes concomitantes, lubricantes y agentes tensioactivos

Una formulación medicinal en aerosol.

Antecedentes del invento

Este invento se refiere a una formulación medicinal en aerosol, y más particularmente, a una formulación medicinal en aerosol, que comprende un medio estabilizador, que comprende a su vez una adición de agua.

El suministro de fármacos a los pulmones por una vía de inhalación es un medio importante de tratar una diversidad de condiciones, incluyendo unas condiciones locales comunes tales como el asma bronquial y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y algunas condiciones sistémicas, que incluyen el reemplazo hormonal, la gestión del dolor, la fibrosis quística, etc. Los esteroides, los agonistas de ß2, los agentes anticolinérgicos, las proteínas y los polipéptidos se encuentran entre los fármacos que se administran a los pulmones para tales finalidades. Tales fármacos se administran corrientemente a los pulmones en forma de un aerosol de partículas con un tamaño respirable (es decir, con un diámetro de menos que aproximadamente 10 µm). La formulación en aerosol se puede presentar en la forma de un líquido o de un polvo seco. Con el fin de asegurar un apropiado tamaño de partículas en un aerosol líquido, como una suspensión, se pueden producir partículas con un tamaño respirable y luego éstas se pueden incorporar en la formulación en suspensión que contiene un agente propulsor. Alternativamente, se pueden producir formulaciones en forma de una solución, con el fin de evitar la preocupación de conseguir un apropiado tamaño de partículas en las formulaciones. Las formulaciones en solución deben, no obstante, ser suministradas de una manera tal que produzcan partículas o gotitas con un tamaño respirable.

Una vez que ha sido preparada, una formulación en aerosol se carga dentro de un bote de aerosol, que está equipado con una válvula de dosis medida. En las manos del paciente, la formulación es suministrada a través de un elemento accionador destinado a dirigir la dosis desde la válvula hasta el paciente.

Es importante que una formulación en aerosol sea estable, de manera tal que sea reproducible la dosis presurizada que se descarga desde la válvula de dosis medida. Una rápida formación de nata, una fermentación o una floculación después de haber agitado, son unas fuentes corrientes de irreproducibilidad de la dosis en las formulaciones en suspensión. Esto es válido especialmente cuando se emplea una formulación binaria en aerosol que contiene solamente un medicamento y un agente propulsor, p.ej. 1,1,1,2-tetrafluoroetano, o cuando dicha formulación contiene asimismo pequeñas cantidades de un agente tensioactivo. Un pegamiento de la válvula puede causar también una irreproducibilidad de la dosis. Con el fin de superar estos problemas, las formulaciones en aerosol contienen con frecuencia unos agentes tensioactivos, que sirven como agentes auxiliares para estabilizar a la suspensión durante un periodo de tiempo suficiente para permitir una dosificación reproducible. Ciertos agentes tensioactivos también actúan como lubricantes para lubricar a la válvula, con el fin de asegurar un accionamiento suave. Se conocen una miríada de materiales y se han descrito para su uso como agentes auxiliares del dispersamiento en las formulaciones en aerosol. Sin embargo, la idoneidad de los materiales es dependiente del fármaco particular y del agente propulsor o de la clase de agente propulsor que se usa en la formulación.

Algunas veces es difícil disolver unas cantidades suficientes de agentes tensioactivos convencionales en agentes propulsores del tipo de hidrofluorocarbonos (HFC), tales como HFC-134a y HFC-227. Se han usado disolventes concomitantes, tales como etanol, para superar este problema, como se describe en la patente de los EE.UU. nº. 5.225.183. Un enfoque alternativo, que evita los disolventes concomitantes, implica unos materiales que son solubles en agentes propulsores del tipo de hidrofluorocarbonos, y se dice de ellos que son unos agentes tensioactivos o agentes auxiliares de dispersamiento efectivos en una formulación en aerosol. Entre dichos materiales se encuentran ciertos agentes tensioactivos fluorados y ciertos agentes tensioactivos con grupos polietiloxi.

Es conocido en la especialidad que la presencia de agua en unas convencionales formulaciones en aerosol da como resultado con frecuencia un cierto número de problemas potenciales, p. ej. la estabilidad de la formulación, el suministro errático de las dosis y, en algunos casos, las reacciones de radicales libres en el agente propulsor. Por lo tanto, se ha aceptado generalmente que estas formulaciones deberían ser mantenidas sustancialmente exentas de agua. La rigurosa exclusión de la humedad atmosférica, tanto durante la producción como durante el almacenamiento de tales formulaciones, citada como agua de formulación "desarrollada" o "naciente", aumenta las dificultades de preparar unos satisfactorios aerosoles estables que contengan el fármaco, y eleva el costo global del producto final, especialmente cuando se incluye una barrera contra la humedad, p.ej. la formación de una bolsa a partir de una lámina, como un envase secundario.

Se ha encontrado una excepción para el dipropionato de beclometasona monohidrato. Se ha informado de que una formulación de este medicamento particular, combinada con una cierta cantidad de agua, por añadidura a su agua de hidratación, es estable. A este respecto, se hace referencia a la patente de los EE.UU. nº 5.695.744.

Lo que no se ha apreciado, sin embargo, es que, a pesar de todos los esfuerzos, se desarrolla en formulaciones medicinales en aerosol, durante el tratamiento de dichas formulaciones, una cierta cantidad de agua que no se puede eliminar y está presente siempre (agua de formulación "desarrollada" o "naciente"). Es sumamente sorprendente e inesperado el hecho de que dichas formulaciones inestables, que contienen agua de formulación naciente, pueden ser y son estabilizadas por la presencia de una concentración de agua añadida, además del agua de formulación naciente o desarrollada, que estabiliza a dichas formulaciones de medicamentos, y de que dicha concentración de la adición de agua es mucho menor que la que se requiere por las formulaciones de dipropionato de beclometasona monohidrato, de las que se informa en la patente de los EE.UU. nº 5.696.744.

Sumario del invento

Se han encontrado de un modo sorprendente que se pueden obtener unas nuevas formulaciones medicinales en aerosol sin el uso ni de disolventes concomitantes, tales como etanol, ni de agentes tensioactivos, tales como el trioleato de sorbitán, que se añaden a una formulación binaria en aerosol. Se obtienen unas formulaciones medicinales en aerosol que son estables, mediante el uso de una adición de agua.

La formulación medicinal en aerosol del presente invento consiste en:

Descripción detallada del invento

Este invento implica una formulación en aerosol en suspensión estable, que es apropiada para un suministro presurizado, que comprende (1) un medicamento o fármaco en forma de partículas, (2) un agente propulsor apropiado, y (3) un medio estabilizador que comprende una adición de agua.

Un apropiado medicamento o fármaco es uno que resulta apropiado para la administración por inhalación, usándose la inhalación para una terapia por inhalación por las vías oral y nasal.

El medicamento se selecciona entre el grupo que consiste en proteínas y péptidos.

Para las finalidades de las formulaciones de este invento, que están destinadas a la inhalación dentro de los pulmones, el medicamento...

1. Una formulación medicinal en aerosol, que consiste en:

2. La formulación como se ha definido en la reivindicación 1, en la que dicho agente propulsor se selecciona entre el grupo que consiste en 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano o mezclas de ellos.

3. La formulación como se ha definido en la reivindicación 1, que incluye un disolvente concomitante.

4. La formulación como se ha definido en la reivindicación 3, en la que dicho disolvente concomitante comprende etanol.

5. La formulación como se ha definido en la reivindicación 1, en la que dicho medio estabilizador está presente en una cantidad que es efectiva para impedir la sedimentación, la formación de nata o la floculación de la formulación durante un periodo de tiempo suficiente para permitir una dosificación reproducible del fármaco después de haber agitado la formulación.

6. La formulación como se ha definido en la reivindicación 5, en la que dicho medio estabilizador está presente en una cantidad que fluctúa entre aproximadamente 500 partes en peso y aproximadamente 2.000 partes en peso, basadas en 1 millón de partes por el peso total de la formulación.

7. La formulación como se ha definido en la reivindicación 6, en la que dicho medio estabilizador está presente en una cantidad que fluctúa entre 500 partes en peso y 700 partes en peso por un millón de partes por el peso total de la formulación.

8. Un método para preparar una formulación medicinal en aerosol de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende:

9. El método como se ha definido en la reivindicación 8, comprendiendo el método además en la operación (a) combinar un disolvente concomitante y en la operación (b) dispersar los componentes (i), (ii), (iii) con dicho disolvente concomitante.

10. Uso de una composición de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de una formulación medicinal en aerosol con el fin de tratar el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica mediante inhalación por vía oral, o la rinitis alérgica, la rinitis o la diabetes mediante inhalación por vía nasal.

11. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 1 en un bote de aerosol, que está equipado con una válvula de dosis medida.

12. Un método de estabilizar una formulación en aerosol en suspensión, que consiste en un agente propulsor o en una mezcla de agentes propulsores, un fármaco en forma de partículas, seleccionado entre el grupo que consiste en proteínas o péptidos, y opcionalmente uno o varios productos tomados entre el grupo que consiste en disolventes concomitantes, lubricantes y agentes tensioactivos, cuyo método comprende:

incorporar en la formulación un medio estabilizador que comprende una cantidad apropiada de una adición de agua, estando presente dicho medio estabilizador en una cantidad que es efectiva para impedir la sedimentación, la formación de nata, o la floculación de la formulación durante un período de tiempo suficiente para permitir una dosificación reproducible del fármaco después de haber agitado la formulación, en que dicha adición de agua en exceso del agua de formulación naciente está presente en una cantidad que fluctúa entre 300 partes en peso y 2.000 partes en peso por un millón de partes en peso del peso total de la formulación en aerosol.

13. Un inhalador de dosis medida, que contiene una formulación medicinal en aerosol de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 u 11.