TRATAMIENTO DE TRASTORNOS DE LA RETINA CAUSADOS POR LA DISMINUCION DEL FLUJO SANGUINEO CON DERIVADOS DE QUINOXALINA.

Un compuesto de fórmula I para uso en un procedimiento de protección del nervio óptico y la retina de un ojo de un mamífero de lesión por una provocación nociva,

en el que la provocación nociva está causada por flujo sanguíneo disminuido: en la que el grupo 2-imidazolin-2-ilamino está o bien en la posición 5 o bien la 6 del núcleo de quinoxalino; x, y y z están en cualquiera de las posiciones 5, 6, 7 ó 8 restantes y están seleccionados entre hidrógeno, halógeno, alquilo inferior conteniendo hasta 6 átomos de carbono, alcoxi inferior conteniendo hasta 6 átomos de carbono o trifluorometilo; y R es un substituyente opcional o bien en la posición 2 o bien en la 3 del núcleo de quinoxalino y puede ser hidrógeno, alquilo inferior conteniendo hasta 6 átomos de carbono o alcoxi inferior conteniendo hasta 6 átomos de carbono, o sales aceptables farmacéuticamente del mismo y mezclas del mismo

Tratamiento de trastornos de la retina causados por la disminución del flujo sanguíneo con derivados de quinoxalina.

La presente invención se refiere a compuestos para la protección del nervio óptico y la retina de ojos de mamíferos de provocaciones nocivas causadas por un flujo sanguíneo deteriorado a estos nervios.

El glaucoma es una enfermedad del ojo caracterizada por una presión intraocular incrementada. En base a su etiología, el glaucoma se ha clasificado como primario o secundario. Además, el glaucoma primario en adultos puede ser o bien de ángulo abierto crónico o bien de cierre de ángulo crónico. El glaucoma secundario es el resultado de enfermedades oculares pre-existentes tales como uveítis, tumor intraocular o catarata extendida.

Las causas subyacentes del glaucoma primario no son aún bien conocidas. El incremento de presión intraocular es debido a la obstrucción del flujo de humor acuoso. En el glaucoma de ángulo abierto crónico, la cámara anterior y sus estructuras anatómicas parecen normales, pero el drenaje del humor acuoso está impedido. En el glaucoma agudo y de cierre de ángulo crónico, la cámara anterior es poco profunda, el ángulo de filtración está estrechado y el iris puede obstruir la retícula trabecular junto a la entrada del conducto de Schlemm. La dilatación de la pupila puede empujar a la raíz del iris hacia adelante contra el ángulo o puede producir el bloqueo pupilar y, con ello, precipitar un ataque agudo de presión intraocular elevada. Los ojos con ángulos de cámara anterior estrechos están predispuestos a ataques de glaucoma de cierre de ángulo agudo de diversos grados de severidad.

El glaucoma secundario está causado por cualquier interferencia con el flujo de humor acuoso desde la cámara posterior hacia dentro de la cámara anterior y, posteriormente, dentro del conducto de Schlemm.

La enfermedad inflamatoria del segmento anterior puede prevenir el escape acuoso causando la sinequia posterior completa en la bomba del iris, y puede taponar el canal de drenaje con exudados. Otras causas comunes son tumores intraoculares, cataratas extendidas, oclusión de la vena retinal ventral, trauma del ojo, procedimientos de operaciones y hemorragia intraocular.

Considerando todos los tipos conjuntamente, el glaucoma se produce en aproximadamente el 2% de todas las personas mayores de 40 años y puede ser asintomático durante años antes de que progrese rápidamente la pérdida de visión. En los casos en que no está indicada la cirugía, los antagonistas beta-adrenoreceptores tópicos han sido los fármacos elegidos para el tratamiento del glaucoma. No obstante, los antagonistas alfa adrenérgicos están esperando la aprobación para su uso en el tratamiento de la presión intraocular elevada y probablemente llegarán a ser el sostén principal en el tratamiento de esta enfermedad una vez que estén disponibles.

Se han sugerido diversos derivados de quinoxalina que tienen actividad alfa₂ agonista como agentes terapéuticos, por ejemplo, por Danielewicz, y otros, en las Patentes de EE.UU. Nos. 3.890.319 y 4.029.792. Estas divulgan compuestos como reguladores del sistema cardiovascular que tienen la fórmula siguiente:

en la que el grupo 2-imidazolin-2-ilamino puede estar en cualquiera de las posiciones 5, 6, 7, ó 8 del núcleo de quinoxalino; x, y y z pueden estar en cualquiera de las posiciones 5, 6, 7 ó 8 restantes y pueden seleccionarse entre hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o trifluorometilo; y R es un substituyente opcional o bien en la posición 2 o bien en la 3 del núcleo de quinoxalino y puede ser hidrógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior. Los com-puestos actualmente útiles pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos por Danielewicz, y otros.

En "Ocular Effects of a Relatively Selective Alfa-2 Agonist (UK-14,304-18) in Cats, Rabbits and Monkeys" [J.A. Burke, y otros, Currrent Eye Rsrch, vol. 5, (no. 9), págs. 665-676, (1986)], se muestra que el derivado de quinoxalina es eficaz en la disminución de la presión intraocular en conejos, gatos y monos. Los compuestos en este estudio se administraron tópicamente al ojo de los animales en estudio.

Desde hace tiempo se sabe que una de las secuelas del glaucoma es la lesión a la cabeza del nervio óptico. Esta lesión, denominada como "acopamiento", da como resultado depresiones en áreas de la fibra del nervio del disco óptico. La pérdida de vista a partir de este acopamiento es progresiva y puede conducir a la ceguera si el estado no se ha tratado de manera eficaz.

Desgraciadamente, la disminución de presión intraocular mediante la administración de fármacos o mediante cirugía para facilitar el flujo del humor acuoso no es siempre eficaz para obviar la lesión de los nervios en estados glaucomatosos. A esta aparente contradicción se ha enfrentado Cioffi y Van Buskirk [Surv. of Ophthalmol., vol. 38, Supl. pág. S107-16, exposición en S116-17, (Mayo 1994)], en el artículo "Microvasculature of the Anterior Optic Nerve". El resumen expone:

"La definición tradicional del glaucoma es un trastorno de presión intraocular incrementada (IOP) que simplifica en exceso la situación clínica. Algunos pacientes de glaucoma nunca tienen una IOP superior a la normal y otros continúan desarrollando la lesión del nervio óptico a pesar de la disminución máxima de la IOP. Otro factor posible en la etiología del glaucoma puede ser la regulación de la microvasculatura regional del nervio óptico anterior. Una razón para creer que los factores microvasculares son importantes es que muchas enfermedades microvasculares están asociadas con neuropatía óptica glaucomatosa".

Posteriormente a Cioffi, y otros, Matusi ha publicado un artículo sobre los "Ophthalmologic aspects of Systemic Vasculitis", [Nippon Rinsho, vol. 52, (no. 8), págs.. 2158-63, (Agosto 1994)] y agregan un soporte adicional a la afirmación de que muchas enfermedades microvasculares están asociadas con neuropatía óptica glaucomatosa. El resumen expone:

"Se revisaron los descubrimientos oculares de vasculitis sistémica, tales como poliarteritis nudosa, angitis de célula gigante y síndrome de aortitis. El lupus eritematoso sistémico no entra dentro de la categoría de vasculitis sistémica, sin embargo, sus descubrimientos oculares son microangipáticos. Por ello, se ha incluido en este artículo la revisión de sus descubrimientos oculares. El descubrimiento del fondo más común en estas enfermedades es la neuropatía óptica isquémica u oclusiones vasculares retinales. Por ello, se expusieron diversos puntos en la diagnosis o patogénesis de la neuropatía óptica y la vaso-oclusión retinal y coroidal. La isquemia coroidal ha llegado a ser posible diagnosticarla clínicamente, desde que se aplicó la angiografía con fluoresceína en estas lesiones. Cuando se ocluyeron las arterias coroidales, se lesionó el epitelio del pigmento retinal superficial. Esto ocasiona la rotura de la función barrera del epitelio y permite que el fluido procedente de vasculaturas coroidales pase dentro de espacios retinales subsensoriales. Esta es una patogénesis del desprendimiento seroso de la retina. La oclusión arterial retinal formó una retina sin perfusión. Dicha retina hipóxica liberó factores angiogénicos que estimulan neurovascularizaciones del iris y retinales, y las neovascularizaciones del iris pueden ocasionar glaucoma neovascular".

B. Schwarzt, en "Circulatory Defects of the Optic Disk and Retina in Ocular Hypertension and High Pressure Open-Angle Glaucoma", [Surv. Ophthalmol., vol. 38, Supl. págs. S23-24, (Mayo 1994)], expone la medición de defectos progresivos en el nervio óptico y la retina asociados con la progresión del glaucoma. Expone que:

"Los defectos con fluoresceína están relacionados de manera significativa con pérdida de campo visual y pérdida de la capa de fibra del nervio retinal. El segundo defecto circulatorio es una disminución de flujo de fluoresceína en los vasos retinales, especialmente las venas retinales, de manera tal que cuanto mayor sea la edad, la presión sanguínea diastólica, la presión ocular y la pérdida de campo visual, menor será el flujo. Tanto los defectos en el disco óptico como en la circulación retinal ocurren en ojos hipertensores oculares no tratados. Estas...

1. Un compuesto de fórmula I para uso en un procedimiento de protección del nervio óptico y la retina de un ojo de un mamífero de lesión por una provocación nociva, en el que la provocación nociva está causada por flujo sanguíneo disminuido:

en la que el grupo 2-imidazolin-2-ilamino está o bien en la posición 5 o bien la 6 del núcleo de quinoxalino; x, y y z están en cualquiera de las posiciones 5, 6, 7 ó 8 restantes y están seleccionados entre hidrógeno, halógeno, alquilo inferior conteniendo hasta 6 átomos de carbono, alcoxi inferior conteniendo hasta 6 átomos de carbono o trifluorometilo; y R es un substituyente opcional o bien en la posición 2 o bien en la 3 del núcleo de quinoxalino y puede ser hidrógeno, alquilo inferior conteniendo hasta 6 átomos de carbono o alcoxi inferior conteniendo hasta 6 átomos de carbono, o sales aceptables farmacéuticamente del mismo y mezclas del mismo.

2. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el procedimiento implica la administración del compuesto intravitrealmente mediante inyección intrabulbar, intratecalmente si el compuesto no puede atravesar la barrera hematoencefálica, u oralmente o intravenosamente si el compuesto puede atravesar la barrera hematoencefálica.

3. El compuesto para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el mamífero es un ser humano.

4. El compuesto para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el procedimiento implica la administración del compuesto secuencialmente o simultáneamente con fármacos anti-glaucoma seleccionados entre beta-bloqueador, y a₂-agonista, un agente muscarínico o un inhibidor carbónico anhidrasa.

5. El compuesto para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el procedimiento implica la administración del compuesto en una dosis como para lograr una concentración en suero o intravitreal del compuesto de 0,01 nM hasta 50 nM.

6. El compuesto para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la forma de un comprimido, píldora, polvo, solución líquida, suspensión, liposoma, supositorio, solución inyectable o solución infusible.