TERAPIA MEDIANTE ARSENICO DE ENFERMEDADES AUTOINMUNES.
Utilización de un compuesto de arsénico seleccionado de entre el grupo constituido por As2O3,
As4O6, As2S2, As2S3, As2S5, As4S4, preferentemente As2O3, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y/o a la prevención de enfermedades autoinmunes
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/FR03/01314.
Solicitante: CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE (CNRS).
Nacionalidad solicitante: Francia.
Dirección: 3, RUE MICHEL ANGE,75016 PARIS.
Inventor/es: CHELBI ALIX,KMAR, BOBE,PEDRO.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 25 de Noviembre de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K33/36 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 33/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos inorgánicos. › Arsénico; Sus compuestos.
Clasificación PCT:
Clasificación antigua:
Fragmento de la descripción:
Terapia mediante arsénico de enfermedades autoinmunes.
La presente invención se refiere a la utilización del arsénico para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades autoinmunes, en particular del síndrome autoinmune linfoproliferativo.
Se conoce ya la utilización de arsénico para tratar diferentes tipos de cánceres: leucemias, linfoma, cáncer de ovarios, cáncer de pulmón.
Dichos tratamientos se describen en los documentos FR 2 782 010, US nº 6.333.028, FR 2 539 993, US nº 6.191.123, EP 955 052, WO 9924029, WO 9918798, WO 9955344. Se conoce asimismo la utilización del arsénico para tratar otras enfermedades tales como coccidiosis, enfermedades parasitarias, dermatomicosis, el síndrome de astenia crónica. Estos tratamientos se describen en particular en los documentos FR 2 572 730, US nº 5.550.153, WO 9421249, WO 9501789.
Pero la utilización de arsénico para el tratamiento de enfermedades autoinmunes era hasta ahora desconocida.
Por el término "autoinmunidad" se entiende un estado de inmunización de un individuo contra sí mismo. Las enfermedades autoinmunes son las enfermedades del sistema inmunitario caracterizadas por la producción de anticuerpos (denominados auto-anticuerpos) que reaccionan con unos antígenos (denominados auto-antígenos) que proceden de los tejidos del propio paciente (para una revisión véase Schwartz et al. (1984)). Las enfermedades autoinmunes más corrientes son: el lupus sistémico eritematoso, el lupus eritematoso agudo diseminado, la uveítis, la enfermedad de Bechet, la sarcoidosis, el síndrome de Sjögren, la poliartritis reumatoide, la poliartritis juvenil, el síndrome de Fiessinger-Leroy-Reiter, la gota, la osteoartrosis, la polimiositis, la miocarditis, la cirrosis biliar primitiva, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, la esclerosis en placas y otras enfermedades desmielinizantes, la anemia aplásica, la púrpura trombocitopénica esencial, cualquier enfermedad asociada a una linfoproliferación no tumoral, el linfoma de linfocitos B, el panhipopituitarismo de Simmonds, la enfermedad de Basedow-Graves y la oftalmopatía de Graves, la tiroiditis subaguda y la enfermedad de Hashimoto, la enfermedad de Addisson, las hepatitis crónicas, la diabetes azucarada insulino-dependiente (tipo 1).
Los medicamentos de la técnica anterior utilizados para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, en particular las enfermedades sistémicas, provocan generalmente una supresión no específica general del sistema inmunitario. La mayoría de las veces, estos medicamentos no distinguen entre la respuesta patológica inmunitaria y una respuesta inmunitaria protectora del organismo. Así, unos medicamentos inmunosupresores (por ejemplo: corticosteroides, azatioprina, ciclofosfamida y ciclosporina) son administrados frecuentemente para suprimir la proliferación de los linfocitos autorreactivos. Unos medicamentos antiinflamatorios son prescritos frecuentemente a pacientes que padecen artritis reumatoide. De manera global, estos medicamentos presentan unos efectos secundarios nefastos, provocando la supresión de la respuesta inmunitaria unos riesgos de infección y de cáncer.
La solicitud de patente europea EP 0 804 928 (Vorobieva, Tamara Vasilievna) describe la utilización de un compuesto seleccionado de entre el dicloruro de mercurio, el arsenito de potasio y el arseniato de sodio, con fines de inmunomodulación.
En la medida en la que la técnica anterior es extremadamente rica en sustancias candidatas susceptibles de actuar contra dichas enfermedades, es muy difícil localizar unas sustancias realmente activas in vivo y capaces de tratar las enfermedades autoinmunes.
La invención prevé evitar los inconvenientes de la técnica anterior proponiendo unos compuestos eficaces para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades autoinmunes, con unos efectos secundarios no deseados muy reducidos o totalmente ausentes.
Con este fin, según un primer aspecto, la invención tiene por objeto la utilización de un compuesto de arsénico seleccionado de entre: As2O3, As4O6, As2S2, As2S3, As2S5, As4S4, muy particularmente As2O3, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y/o a la prevención de enfermedades autoinmunes.
En particular, se hará referencia a las enfermedades elegidas mencionadas anteriormente.
De manera preferida, se hará referencia a unas enfermedades autoinmunes que pertenecen a ciertas categorías de trastornos metabólicos, tales como:
Los productos de la presente invención pueden ser utilizados asimismo para el tratamiento de la reacción del injerto contra el hospedante.
Según unos modos de realización particularmente preferidos, las enfermedades a tratar son el síndrome auto-inmune linfoproliferativo (ALPS), el lupus eritematoso, la poliartritis reumatoide, el síndrome de Sjörgen, las hepatitis crónicas autoinmunes, y la diabetes azucarada insulino-dependiente.
En la presente solicitud, se utilizará el término "arsénico" o ("compuesto de arsénico", o "derivado de arsénico". Este término abarca las diferentes formas de arsénico citadas anteriormente, que tienen un efecto preventivo o curativo contra las patologías dianas. La presente solicitud describe además unos ensayos in vivo que permiten cribar los compuestos eficaces, que presentan unos resultados de actividad biológica de por lo menos 10, 20, 50, 80, 90, 100, 150, 200% de los obtenidos en la descripción detallada siguiente utilizando el arsénico As2O3.
El experto en la materia que dispone de estos ensayos puede por lo tanto, sin esfuerzo excesivo, identificar unos compuestos de arsénico terapéuticamente eficaces, seleccionados de entre: As2O3, As4O6, As2S2, As2S3, As2S5, As4S4, muy particularmente As2O3. Los compuestos de arsénico candidatos se pueden preseleccionar con la ayuda de ensayos in vitro apropiados antes de ser ensayados in vivo.
Estos compuestos de arsénico se pueden cribar con el fin de medir su eficacia terapéutica mediante un procedimiento de cribado in vivo que comprende la administración de un compuesto de arsénico candidato a unos animales que padecen una enfermedad autoinmune, típicamente a una dosis diaria del orden de 5 a 10 mg/kg de peso corporal.
Se describe asimismo una composición farmacéutica destinada al tratamiento y/o a la prevención de por lo menos una enfermedad autoinmune, caracterizada porque comprende una cantidad eficaz de un compuesto de arsénico o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto. Esta cantidad eficaz destinada a ser administrada diariamente es una dosis de 3 a 10 mg/kg de peso corporal, preferentemente de 5 a 10 mg/kg.
Esta composición puede comprender además un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Está típicamente en forma apropiada para una administración oral o parenteral.
Mediante la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se hace referencia a unas sales preparadas a partir de ácidos y de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables, incluyendo unos ácidos y unas bases inorgánicas y orgánicas. En particular, se puede utilizar una sal ácida de sodio o de potasio, un yoduro de arsénico.
Por otra parte, se describe en la presente memoria la utilización de otros compuestos diferentes del arsénico para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, pero tan capaces como el arsénico de inhibir unas actividades fosfatasas.
El vehículo...
Reivindicaciones:
1. Utilización de un compuesto de arsénico seleccionado de entre el grupo constituido por As2O3, As4O6, As2S2, As2S3, As2S5, As4S4, preferentemente As2O3, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y/o a la prevención de enfermedades autoinmunes.
2. Utilización según la reivindicación 1 para el tratamiento de una enfermedad autoinmune debida a un defecto de mantenimiento de la homeostasis de los órganos linfoides.
3. Utilización según la reivindicación 1 para el tratamiento de una enfermedad autoinmune debida a un defecto de mantenimiento de la homeostasis del hígado.
4. Utilización según la reivindicación 1 para el tratamiento de una enfermedad autoinmune cutánea.
5. Utilización según la reivindicación 1 para el tratamiento de una enfermedad autoinmune debida a una apoptosis defectuosa de las células proliferantes del hígado, de la piel, y del sistema inmunitario.
6. Utilización según la reivindicación 5 para el tratamiento de una enfermedad autoinmune debida a una apoptosis defectuosa de células proliferantes del sistema inmunitario que puede traducirse, entre otras cosas, por una sobreexpresión de FasL.
7. Utilización según la reivindicación 5 para el tratamiento de una enfermedad autoinmune debida a una apoptosis defectuosa de las células proliferantes del sistema inmunitario que puede traducirse, entre otras cosas, por una producción anormal de citoquinas.
8. Utilización según la reivindicación 5 ó 7 para el tratamiento de la diabetes azucarada insulino-dependiente.
9. Utilización según la reivindicación 2 para el tratamiento del síndrome autoinmune linfoproliferativo (ALPS).
10. Utilización según la reivindicación 4 para el tratamiento del lupus eritematoso.
11. Utilización según la reivindicación 5 ó 7 para el tratamiento de la poliartritis reumatoide.
12. Utilización según la reivindicación 1 para el tratamiento del síndrome de Sjögren.
13. Utilización según la reivindicación 5 ó 6 para el tratamiento de la hepatitis crónica autoinmune.
14. Utilización según la reivindicación 1 para el tratamiento de la reacción del injerto contra el hospedante.
15. Utilización según la reivindicación 1 para el tratamiento de la enfermedad de Crohn.
16. Utilización según la reivindicación 1 para el tratamiento de la colitis ulcerosa.
17. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizada porque dicho medicamento comprende una cantidad eficaz de dicho compuesto de arsénico.
18. Utilización según la reivindicación 17, caracterizada porque la cantidad eficaz administrada diariamente de dicho compuesto de arsénico es una dosis de 3 a 10 mg/kg de peso corporal, preferentemente de 5 a 10 mg/kg.
19. Utilización según la reivindicación 17 ó 18, caracterizada porque dicho medicamento comprende además un vehículo o un excipiente farmacéuticamente aceptable.
20. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, caracterizada porque dicho medicamento se administra por vía oral o parenteral.
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