TERAPIA DE NEOPLASIAS MALIGNAS.

Uso de 3-yodo-L-fenilalanina y 4-yodo-L-fenilalanina para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una neoplasia maligna

Terapia de neoplasias malignas.

La presente invención proporciona una 3-yodo-L-fenilalanina o 4-yodo-fenilalanina para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una neoplasia maligna. Además, la invención proporciona un método para el tratamiento de una neoplasia maligna, método que comprende los pasos de administrar 3-yodo-fenilalanina o 4-yodo-fenilalanina a un sujeto en necesidad de la misma y una composición farmacéutica que comprende 3-yodo-fenilalanina o 4-yodo-fenilalanina.

A lo largo de esta especificación se citan varios documentos. El contenido de la divulgación de dichos documentos incluyendo los manuales de los fabricantes se incorporan aquí mediante referencia en su totalidad.

Las neoplasias malignas avanzadas se caracterizan por una enfermedad localmente infiltrante y la formación de una o múltiples metástasis microscópicas o macroscópicas, locales o distantes. En la técnica se sabe que para tales neoplasias un fenómeno concomitante es el desarrollo de resistencia a pautas de quimioterapia convencional. Ejemplos son glioma maligno recurrente, cáncer de mama avanzado, cáncer de ovario avanzado, cáncer de próstata avanzado, melanoma maligno avanzado o mieloma múltiple. Estas neoplasias típicamente no son tratables mediante tratamiento local curativo, tales como por ejemplo, cirugía o terapia de radiación local, sino que en su lugar requieren la administración sistémica de agentes terapéuticos, típicamente de pautas quimioterapéuticas. Incluso el uso de agentes quimioterapéuticos, que contienen una combinación de diferentes agentes para impedir el desarrollo de quimiorresistencia a agentes individuales y para optimizar la tolerabilidad de las pautas normalmente muy tóxicas para pacientes falla en un número significativo de casos.

Las pautas de quimioterapia de primera línea establecidas para neoplasias avanzadas inducen en algunas entidades tumorales tasas de remisión completa de hasta el 10-20% [1-2]. Por el contrario, las tasas de respuesta de enfermedades repetitivamente recurrentes son mucho menores debido al desarrollo de quimiorresistencia inducible o selección de mutantes quimiorresistentes. Otros tumores, tales como los gliomas malignos son ante todo resistentes a la mayoría de los agentes quimioterapéuticos, debido bien a la farmacocinética (por ejemplo, la no penetración de la barrera hematoencefálica) o a la quimiorresistencia intrínseca. La quimiosensibilidad disminuida puede estar mediada por mecanismos inducibles de detoxificación celular, tales como los productos génicos PgP, MDR y otros.

Las pautas de quimioterapia usadas para tratar cánceres de fase avanzada incluyen agentes alquilantes tales como melfalán, compuestos que contienen platino, inhibidores de la topoisomerasa o antimetabolitos de segunda línea, están asociadas con efectos extremadamente tóxicos en la médula ósea y otros órganos, lo que limita la administración terapéutica o paliativa [3-5].

Se sabe que la mayoría de los tumores comparten la capacidad de acumular aminoácidos de forma más eficaz que los tejidos normales y tejidos no tumorales con patologías, tales como por ejemplo enfermedades inflamatorias. Por lo tanto, se han usado aminoácidos radiomarcados para el diagnóstico por imágenes de tumores clínicamente, usando técnicas de medicina nuclear tales como tomografía de emisión de positrones y tomografía computarizada de emisión de fotón único [6]. La 4-yodo-L-fenilalanina (IPA) es un aminoácido yodado natural, que muestra una gran afinidad por tumores humanos. Su marcada acumulación en tumores está principalmente asociada con el aumento del transporte de aminoácidos a la célula neoplásica, que se ha mostrado que es específico para muchos tumores [7]. La evaluación clínica inicial con el análogo marcado con yodo-123 4-[¹²³I]yodo-L-fenilalanina (IPA-123) demostró la eficacia y seguridad de la tomografía de emisión de fotón único (SPET) con IPA-123 para el diagnóstico por imágenes de tumores cerebrales [8, 9]. IPA-123 cruza según [8, 9] la barrera hematoencefálica después de la administración intravenosa y se acumula específicamente en gliomas malignos con retención prolongada en el tumor.

Se ha probado la actividad antineoplásica de una serie de derivados de aminoácidos en cribados antitumorales [10-15]. Incluyen las halobenzoil-DL-fenilalaninas, derivados N-cloroacetilo de fenilalaninas para-sustituidas, N-benzoil-fluorofenilalanina, p-cloro-DL-fenilalanina, a-metil-fenilalanina, N-etilcarbaminometil-L-isoleucina y N-propionil-L-valina, para nombrar solo algunos. Sin embargo, también se sabe que la administración de todos los compuestos de dicho grupo está asociada con efectos secundarios extremadamente tóxicos sobre la médula ósea y otros órganos, lo que limita su administración terapéutica o paliativa. Por ejemplo en la técnica se ha sabido desde 1974 que la p-cloro-fenilalanina interfiere con el crecimiento de ratas en desarrollo [16] lo que descalifica esta clase de compuestos como un compuesto potencial para el tratamiento de tumores malignos con un perfil de toxicidad aceptable. Además, la dosis eficaz de los compuestos descritos en el documento correspondiente era relativamente alta. Por ejemplo, en [15] se describió que era necesaria una dosis de 2,5 a 10 mmol/l de p-cloro-fenilalanina (4-cloro-fenilalanina) para demostrar un efecto citotóxico del compuesto en neuroblastos murinos.

De esta manera, el problema técnico subyacente a la presente invención es proporcionar medios y métodos para un tratamiento mejorado de neoplasias malignas. La solución a este problema técnico se alcanza mediante las formas de realización caracterizadas en las reivindicaciones.

Según esto, la presente invención se refiere al uso de 3-yodo-L-fenilalanina o 4-yodo-L-fenilalanina para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una neoplasia maligna.

Yodo-L-fenilalanina en las formas aplicables según la presente invención se presenta mediante la fórmula general I:

En la que,

La 3-yodo-L-fenilalanina también se puede designar meta-yodo-L-fenilalanina (IMA) y la 4-yodo-L-fenilalanina como para-yodo-L-fenilalanina (IPA).

Se prefiere que R₁ sea H y R₂ sea OH. Es además preferido que el yodo conjugado a la L-fenilalanina sea el isótopo estable, no radioactivo [¹²⁷I]-yodo.

El término "neoplasia maligna" describe en el contexto de la presente invención un cáncer, carcinoma, sarcoma u otro tumor, caracterizado por crecimiento progresivo, incontrolado, invasor y/o metastásico. Una neoplasia maligna produce invariablemente la muerte si no se trata.

Una indicación para la administración de una composición farmacéutica que comprende 3-yodo-L-fenilalanina o 4-yodo-L-fenilalanina a un sujeto con una neoplasia maligna también es el diagnóstico de enfermedad residual mínima, preferiblemente un tumor sólido temprano, tumor sólido avanzado o tumor sólido metastásico, que se caracteriza por la recurrencia local y no local del tumor producida por la supervivencia de células individuales.

Según esta invención, el término "composición farmacéutica" se refiere a una composición para la administración a un sujeto, preferiblemente un paciente humano. La composición farmacéutica se administra preferiblemente por vía oral, parenteral, transdérmica, intraluminal, intraarterial, intratecal o intravenosa. También se prefiere una inyección directa de la composición farmacéutica en el tejido maligno. En particular se prevé que dicha composición farmacéutica se administre a un paciente mediante infusión o inyección, o como un comprimido o cápsula. La administración de las composiciones adecuadas se puede efectuar por vías diferentes, por ejemplo, mediante administración intravenosa, subcutánea, intraperitoneal, intramuscular, tópica o intradérmica. La composición farmacéutica puede...

1. Uso de 3-yodo-L-fenilalanina y 4-yodo-L-fenilalanina para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una neoplasia maligna.

2. El uso según la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica comprende además un agente quimioterapéutico, un agente inmunoterapéutico, un agente de terapia génica, una vacuna, un agente terapéutico nucleótido antisentido, un agente terapéutico ARNip y/o un agente endorradioterapéutico.

3. El uso según la reivindicación 1 ó 2, en donde la composición farmacéutica se va a administrar a un paciente que posteriormente se irradiará por vía percutánea.

4. Una 3-yodo-L-fenilalanina o 4-yodo-L-fenilalanina para uso en el tratamiento de una neoplasia maligna.

5. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o la 3-yodo-L-fenilalanina o 4-yodo-L-fenilalanina según la reivindicación 4, en donde la 3-yodo-L-fenilalanina o 4-yodo-L-fenilalanina se va a administrar al sujeto en dosis de 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal del sujeto.

6. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 ó 5 ó la 3-yodo-L-fenilalanina o 4-yodo-L-fenilalanina según la reivindicación 4 ó 5, en donde la fenilalanina halogenada es 4-yodo-L-fenilalanina.

7. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 ó 5 ó 6 ó la 3-yodo-L-fenilalanina o 4-yodo-L-fenilalanina según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, en donde la neoplasia maligna se selecciona de un grupo que consiste en glioma maligno, mieloma múltiple, melanoma maligno, cáncer de próstata y mama.

8. El uso o la 3-yodo-L-fenilalanina o 4-yodo-L-fenilalanina según la reivindicación 7, en donde el glioma se selecciona del grupo que consiste en glioblastoma, astrocitoma, oligoastrocitoma y ependimoma.

9. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 ó 5 a 8 o la 3-yodo-L-fenilalanina o 4-yodo-L-fenilalanina según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8, en donde la 3-yodo-L-fenilalanina o 4-yodo-L-fenilalanina tiene sobre las células malignas o tejido de la neoplasia un efecto radiosensibilizador, un efecto citostático y/o un efecto de revertir un estado adquirido o constitutivo de resistencia celular a quimioterapia o radioterapia.

10. La 3-yodo-L-fenilalanina o 4-yodo-L-fenilalanina según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 9, en donde la 3-yodo-L-fenilalanina o 4-yodo-L-fenilalanina se va a administrar por vía intravenosa u oral.

11. La 3-yodo-L-fenilalanina o 4-yodo-L-fenilalanina según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 10, en donde la 3-yodo-L-fenilalanina o 4-yodo-L-fenilalanina se va a administrar en una dosis única de una vez, como dosis fraccionadas en dosis de 2 a 60 fracciones o como dosis continua que se da diariamente hasta que la enfermedad progresa de nuevo o hasta la muerte del sujeto.

12. La 3-yodo-L-fenilalanina o 4-yodo-L-fenilalanina según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 11, en donde el sujeto se va a tratar además mediante una terapia concomitante seleccionada del grupo que consiste en una terapia quirúrgica, una quimioterapia, una endo- o exorradioterapia, una inmunoterapia, una terapia génica, una terapia de vacuna, una terapia de nucleótido antisentido, una terapia de ARNip, una terapia intracavitaria o un tratamiento basado en dispositivo.

13. La 3-yodo-L-fenilalanina o 4-yodo-L-fenilalanina según la reivindicación 12, en donde la terapia concomitante es una exorradioterapia en donde el sujeto se irradia por vía percutánea posteriormente a la administración de la 3-yodo-L-fenilalanina o 4-yodo-L-fenilalanina.

14. La 3-yodo-L-fenilalanina o 4-yodo-L-fenilalanina según la reivindicación 13, en donde la irradiación se va a realizar de 0 a 7 días posterior a la administración de la 3-yodo-L-fenilalanina o 4-yodo-L-fenilalanina.

15. La 3-yodo-L-fenilalanina o 4-yodo-L-fenilalanina según la reivindicación 14, en donde la irradiación se va a realizar en una irradiación externa acumulada de un paciente en una dosis de 1 a 100 Gy.

16. La 3-yodo-L-fenilalanina o 4-yodo-L-fenilalanina según la reivindicación 12, en donde la terapia concomitante comprende la administración de un agente quimioterapéutico, un agente inmunoterapéutico, un agente de terapia génica, un agente terapéutico nucleótido antisentido, un agente terapéutico ARNip, una vacuna y/o un agente endorradioterapéutico o la implantación de un dispositivo radioactivo.

17. La 3-yodo-L-fenilalanina o 4-yodo-L-fenilalanina según la reivindicación 16, en donde la administración de un agente quimioterapéutico, un agente inmunoterapéutico, un agente de terapia génica, un agente terapéutico nucleótido antisentido, un agente terapéutico ARNip, una vacuna y/o un agente endorradioterapéutico se va a realizar antes de, de forma simultánea y/o posterior a la administración de la 3-yodo-L-fenilalanina o 4-yodo-L-fenilalanina.

18. La 3-yodo-L-fenilalanina o 4-yodo-L-fenilalanina según la reivindicación 4, en donde el sujeto es un sujeto humano.

19. Una composición farmacéutica que comprende 3-yodo-L-fenilalanina o 4-yodo-L-fenilalanina, en donde el yodo es el isótopo estable no radioactivo [¹²⁷I]-yodo.

20. La composición farmacéutica según la reivindicación 19, que comprende además formulaciones adecuadas de vehículo, estabilizantes y/o excipientes.