Una sustancia que tiene una actividad de modular la transducción de señales mediada por AILIM para aumentar el efecto de uno o más agente(s) inmunosupresor(es) sobre la supresión,

tratamiento o prevención del rechazo a injerto que acompaña el trasplante de un órgano, una parte del mismo o un tejido, dicha sustancia se selecciona de cualquiera de (a) a (e):

(a) un anticuerpo que se une a AILIM, o una parte de dicho anticuerpo;

(b) un polipéptido que comprende el total o una parte de la región extracelular de AILIM;

(c) un polipéptido de fusión que comprende el total o una parte de una región extracelular de AILIM y el total o un parte de una región constante de la cadena pesada de la inmunoglobulina;

(d) un polipéptido que se une a AILIM; y

(e) un ADN antisentido o un ARN antisentido contra AILIM

Supresores de rechazo a injerto.

Campo técnico

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una sustancia que tiene una actividad para modular la actividad biológica de la "molécula inmunomoduladora de linfocitos inducible por activación" (AILIM, en sus siglas en inglés) (también conocida como "coestimulador inducible" (ICOS)), especialmente la transducción de señales mediada por AILIM.

Específicamente, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una sustancia que tiene una actividad para modular (por ejemplo, inhibir) la proliferación de células que expresan AILIM o modular (por ejemplo, inhibir) la producción de una citoquina (por ejemplo, interferón-? o interleuquina-4) por células que expresan AILIM.

Más específicamente, la presente invención se refiere a (1) composiciones farmacéuticas para la inhibición, tratamiento o prevención de rechazo a injertos (rechazo inmunológico) que acompaña el trasplante de un órgano, o una parte del mismo, o un tejido; y (2) composiciones farmacéuticas para aumentar el efecto inhibidor, terapéutico o preventivo de agentes inmunosupresores sobre el rechazo a injertos (rechazo inmunológico) que acompaña el trasplante de un órgano, o una parte del mismo, o un tejido.

Antecedentes técnicos

Debido a la reciente revisión de las leyes sobre trasplante de órganos, se han realizado en Japón unos pocos trasplantes de órganos de pacientes con muerte cerebral. En un caso, siete pacientes recibieron tales beneficios de un donante. Después de ello, se espera que los trasplantes de órganos aumenten.

Por otra parte, se estima que los pacientes japoneses afectados por enfermedades cardiovasculares graves, tales como, enfermedades hepáticas (insuficiencia hepática aguda, cirrosis hepática, etc.), enfermedades cardíacas (insuficiencia cardíaca grave, cardiomiopatía, hipertrofia cardíaca, etc.), enfermedades renales (insuficiencia renal, glomerulonefritis crónica, nefropatía diabética, pielonefritis, etc.), enfermedades pulmonares (disfunción pulmonar de ambos pulmones, etc.) y enfermedades pancreáticas (tratamiento de pacientes diabéticos), para cuyo tratamiento es vital el trasplante de órganos, aumentan cada año en alrededor de 600 pacientes de corazón, alrededor de 3.000 pacientes de hígado y alrededor de 500 pacientes de pulmón. Mientras se desarrolla el aspecto legal, la falta de órganos trasplantables también es un problema real que existe en este momento. De manera similar, la falta de órganos es un problema serio también en los Estados Unidos, que es un país avanzado en términos de trasplantes. En los Estados Unidos, aproximadamente 4.300 personas (1999) están esperando trasplantes de corazón y aproximadamente 43.000 personas (1999) están esperando trasplantes renales. En realidad, aproximadamente 800 personas y aproximadamente 2.300 personas mueren cada año sin poder recibir trasplantes de corazón y riñón, respectivamente.

El trasplante de tejidos (tales como piel, córnea y hueso) u órganos (tales como hígado, corazón, riñón, pulmón y páncreas) incluye: (1) autotrasplante (trasplante autólogo), (2) isotrasplante, (3) alotrasplante y (4) xenotrasplante.

Autotrasplante se refiere al trasplante de una parte de un individuo a otra parte del mismo individuo, y un ejemplo es el caso de tratar una quemadura injertando la piel normal de uno mismo en el área afectada.

El isotrasplante se realiza entre animales homogéneos. En seres humanos, tal trasplante se realiza entre gemelos homocigóticos (por ejemplo, trasplante de uno de los riñones o tejidos hepáticos).

El alotrasplante se realiza entre dos individuos diferentes que tienen contextos genéticos diferentes, y en seres humanos, tal trasplante se realiza entre gemelos dicigóticos o entre individuos que no tienen absolutamente ninguna relación sanguínea entre sí.

El xenotrasplante se realiza entre individuos de diferentes especies animales. Un ejemplo es el caso se trasplanta un tejido o un órgano de un chimpancé o un cerdo en un ser humano.

Como se ha mencionado anteriormente, se espera que aumenten los alotrasplantes de pacientes cerebralmente muertos debido al desarrollo de la legislación relativa al trasplante de órganos. Sin embargo, para resolver la falta absoluta de órganos trasplantables, actualmente se persiguen activamente varias investigaciones cuyo fin son las aplicaciones prácticas del xenotrasplante, más específicamente, el trasplante de tejidos u órganos de mamíferos no humanos tales como cerdos a seres humanos.

Mientras se espera que el tema de la falta de tejidos y órganos trasplantables se resuelva mediante el desarrollo de leyes sobre la muerte cerebral y trasplante, y mediante la mejora de las técnicas de xenotrasplante, hay otro obstáculo extremadamente grande en el tratamiento enfermedades mediante alotrasplante y xenotrasplante. Más específicamente, el obstáculo es el rechazo inmunológico grave (rechazo a injerto) en receptores que se produce después del trasplante de tejidos u órganos de donantes.

Rechazo a injerto se refiere a varias respuestas inmunes que tratan de rechazar y eliminar un injerto (una parte de un cuerpo vivo que se trasplante, una célula, un tejido o un órgano) de un donante cuyo contexto genético es diferente al del receptor (es decir, alotrasplante o xenotrasplante) ya que el receptor reconoce el injerto como una sustancia extraña. Las respuestas inmunes que acompañan este trasplante se pueden clasificar en: (1) rechazo hiperagudo, que es un rechazo fuerte que se produce inmediatamente después del trasplante; (2) rechazo agudo, que se observa a los pocos meses después del trasplante; y (3) rechazo crónico observado varios meses después del trasplante. Además, aunque la inmunidad celular debida a las células inmunocompetentes representadas por las células T y la inmunidad humoral debida a los anticuerpos se producen de una manera intrincadamente coordinada, la respuesta principal es mediante inmunidad celular.

Como resultado del rechazo a injerto, por último el injerto se vuelve necrótico y se cae. Además, el receptor desarrolla no solo síntomas sistémicos graves tales como fiebre, leucocitosis y fatiga, sino también hinchazón y sensibilidad en el sitio del trasplante. Además, pueden producirse complicaciones graves tales como infecciones.

En particular, cuando se trasplanta una injerto xenogénico tal como el de un cerdo, se produce el problema serio del rechazo hiperagudo por lo que el injerto se rechaza en minutos.

Un número limitado de agentes inmunosupresores que suprimen la función de células inmunocompetentes se usan para suprimir el rechazo inmunológico (rechazo a injerto) que acompaña tales trasplantes, porque el rechazo inmunológico producido por el alotrasplante se debe principalmente a inmunidad celular. Tales agentes inmunosupresores incluyen ciclosporina (CsA); tacrolimus (FK-506); azatioprina (AZ); micofenolato de mofetilo (MMF); mizorribina (MZ); leflunomida (LEF); esteroides corticosuprarrenales (también conocidos como hormonas corticosuprarrenales, corticoesteroides, corticoides) tales como prednisolona y metilprednisolona; sirolimus (también conocido como rapamicina); deosxiespergualina (DSG) y FTY720 (nombre químico: clorhidrato de 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]-1,3-propanediol).

También se están desarrollando clínicamente como agentes inmunosupresores CTLA4 y CD28, que son moléculas responsables de transducir señales coestimuladoras necesarias para la activación de células T (moléculas de transducción de señal coestimuladora), y especialmente fármacos de CTLA4 que usan la región soluble de CTLA4 y el gen que la codifica.

Por otra parte, recientemente, de forma similar a CTLA4 y CD28, que son moléculas de transducción de señales coestimuladoras, se identificó una molécula llamada molécula inmunomoduladora de linfocitos inducible por activación (AILIM, humana, de ratón y rata; Int. Immunol., 12 (1), p.51-55, 2000; también llamada coestimulador inducible (ICOS; humano; Nature, 397(6716), p.263-266, 1999); J. Immunol., 166(1), p.1, 2001; J. Immunol., 165(9), p.5035, 2000; Biochem. Biophys. Res. Commun., 276(1), p.335, 2000; Immunity, 13(1), p.95, 2000; J. Exp. Med., 192(1), p.53, 2000; Eur. J. Immunol., 30(4), p.1040, 2000) como la tercera molécula transductora de señales coestimuladoras que transduce una segunda señal (señal coestimuladora) necesaria para la activación de linfocitos tales como células T, y acoplada con la señal, regula la función...

1. Una sustancia que tiene una actividad de modular la transducción de señales mediada por AILIM para aumentar el efecto de uno o más agente(s) inmunosupresor(es) sobre la supresión, tratamiento o prevención del rechazo a injerto que acompaña el trasplante de un órgano, una parte del mismo o un tejido, dicha sustancia se selecciona de cualquiera de (a) a (e):

2. La sustancia de la reivindicación 1, en donde dicho agente inmunosupresor es uno o más agente(s) terapéuti- co(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en azatioprina, esteroide corticosuprarrenal, ciclosporina, mizorribina y tacrolimus (FK-506), micofenolato de mofetilo, leflunomida, sirolimus, desoxiespergualina, FTY720 y un fármaco de CTLA4.

3. La sustancia de la reivindicación 1 ó 2, para su uso en combinación con tacrolimus (FK-506) y/o un fármaco de CTLA4.

4. La sustancia de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicho trasplante es alotrasplante.

5. La sustancia de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicho trasplante es xenotrasplante.

6. La sustancia de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde dicha sustancia es un anticuerpo que se une a AILIM, o una parte de dicho anticuerpo.

7. Una combinación farmacéutica de una sustancia que tiene una actividad de modular la transducción de señales mediada por AILIM y uno o más agente(s) inmunosupresor(es), en donde dicha sustancia se selecciona de cualquiera de los siguientes de (a) a (e):

8. La combinación farmacéutica de la reivindicación 7, en donde dicho agente inmunosupresor es uno o más agen- te(s) terapéutico(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en azatioprina, esteroide corticosuprarrenal, ciclosporina, mizorribina y tacrolimus (FK-506), micofenolato de mofetilo, leflunomida, sirolimus, desoxiespergualina, FTY720 y un fármaco de CTLA4.

9. La combinación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 7 u 8, en donde dicha sustancia es un anticuerpo que se une a AILIM o una parte de dicho anticuerpo.