SUPERVISION DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA.

Un procedimiento in vitro para identificar sujetos en riesgo de insuficiencia cardiaca después de un infarto de miocardio,

que comprende analizar la concentración de metaloproteinasa de la matriz 9 en una muestra corporal de un sujeto que ha padecido un infarto de miocardio y comparar esta concentración con una de referencia para concentraciones de metaloproteinasa de la matriz 9 en individuos que no han padecido un infarto de miocardio; en el que la concentración de metaloproteinasa de la matriz 9 se mide en una muestra tomada de un sujeto dentro de las 24 horas siguientes de sufrir un infarto de miocardio por el sujeto; y en el que una concentración aumentada de metaloproteinasa de la matriz 9 en la muestra corporal de un sujeto que ha padecido un infarto de miocardio sugiere que el sujeto está en riesgo de insuficiencia cardiaca

Supervisión de la insuficiencia cardiaca.

La presente invención se refiere a un procedimiento para la detección de una predisposición a desarrollar insuficiencia cardiaca en pacientes con infarto agudo de miocardio y también a medios para prevenir el desarrollo de dicha insuficiencia cardiaca. El procedimiento es cualitativo y/o cuantitativo, y puede adaptarse a la exploración a gran escala y a ensayos clínicos.

Durante las últimas décadas, los avances en el tratamiento del infarto agudo de miocardio (IM) han dado como resultado una reducción impresionante del 40% en la mortalidad durante la fase aguda. Sin embargo, a pesar de estos resultados, el desarrollo de insuficiencia cardiaca de aparición tardía después de IM no ha disminuido significativamente y continúa asociado con un elevado riesgo de muerte de más de 10 veces. Un mejor entendimiento de los factores implicados en el desarrollo de insuficiencia cardiaca de aparición tardía ayudará a identificar los pacientes de alto riesgo que se beneficiarán más probablemente de una intervención (Ref. 1-4).

RENKO J Y COL., junio 2004 (Ref. 18) divulgan un procedimiento en el que se mide el nivel de MMP-9 (metaloproteinasa de la matriz 9) en sujetos con antecedentes de infarto de miocardio (IM) y después se compara con la MMP-9 medida en controles. RENKO J Y COL. concluyeron que la MMP-9 está elevada en un sujeto con antecedentes de IM; y que la MMP-9 es un factor pronóstico significativo de IM. Además, este documento también muestra que el alto nivel de MMP-9 en hombres con antecedentes de IM puede reflejar una enfermedad cardiovascular (CV) grave en curso. RENKO J Y COL divulgan además que también se encuentra un alto nivel de MMP-9 en corazones con insuficiencia por arteriopatía coronaria.

BLANKENBERG Y COL, abril 2003 (Ref. 19) divulga también un procedimiento en el que se mide el nivel de MMP-9 (metaloproteinasa de la matriz 9) en sujetos con antecedentes de infarto de miocardio (IM) y después se compara con la MMP-9 medida en controles (= pacientes sin acontecimientos). BLANKENBERG Y COL. divulgan que la concentración de MMP-9 en plasma es un factor pronóstico de muerte cardiovascular en pacientes con arteriopatía coronaria (= cardiopatía coronaria). BLANKENBERG Y COL. también enseñan que la mediana basal de la concentración en plasma de MMP-9 era superior en pacientes con IM previo y que los pacientes con mayor concentración de MMP-9 tenían una mayor probabilidad (y por tanto, riesgo) de muerte CV; y que existe una clara relación entre el nivel de MMP-9 y la muerte CV.

Hasta hace poco, la evaluación de laboratorio inicial de pacientes que presentaban infarto de miocardio estaba constituida en su totalidad por mediciones de la creatina quinasa (CK) y troponina. Ambos son marcadores sensibles de lesión miocárdica y existe una correlación razonablemente buena entre los niveles de CK y el tamaño del infarto en ausencia de reperfusión. Sin embargo, ambos marcadores se ven enormemente afectados por un fenómeno de lavado durante la reperfusión, que hace difícil la interpretación de los marcadores en el entorno de la trombolisis y la angioplastia primaria/colocación de endoprótesis vasculares, que son actualmente el modo preferido de tratamiento de la mayoría de los pacientes con IM agudo. De hecho, la relación entre los niveles de CK/troponina y el tamaño del infarto o el riesgo de acontecimientos cardiacos futuros tales como insuficiencia cardiaca es contradictoria.

Se ha descubierto que varios marcadores de inflamación tales como la proteína C reactiva de alta sensibilidad (hs-CRP), el ligando CD40 soluble y la mieloperoxidasa son factores pronóstico independientes de muerte o infarto de miocardio no mortal a los 6 meses entre pacientes que presentan síndromes coronarios agudos. Sin embargo, esos marcadores no se han asociado con el desarrollo de insuficiencia cardiaca post-IM. El péptido natriurético tipo B (BNP) es una neurohormona cardiaca que se eleva en respuesta a sobrecarga de presión ventricular izquierda. El BNP está siendo reconocido cada vez más como un marcador pronóstico importante en pacientes con insuficiencia cardiaca e IM agudo. La utilidad de la determinación del BNP en la fase aguda del IM está limitada por fluctuaciones rápidas en los niveles de péptidos durante las primeras 24 horas del IM. Los niveles de BNP también se ven afectados por numerosas comorbilidades tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica e insuficiencia renal.

La gestión futura de pacientes con IM agudo que reciben terapia de reperfusión con trombolisis o angioplastia primaria/colocación de endoprótesis vasculares requiere una estrategia para estratificar los pacientes por riesgo con mayor precisión y orientar el tratamiento. Por consiguiente, un objeto de la presente invención es proporcionar una nueva técnica para identificar sujetos en riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca después de IM.

De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento in vitro para identificar sujetos en riesgo de insuficiencia cardiaca después de un infarto de miocardio, que comprende analizar la concentración de metaloproteinasa de la matriz 9 en una muestra corporal de un sujeto que ha padecido un infarto de miocardio y comparar esta concentración con una de referencia para concentraciones de metaloproteinasa de la matriz 9 en individuos que no han padecido un infarto de miocardio; en el que la concentración de metaloproteinasa de la matriz 9 se mide en una muestra tomada de un sujeto dentro de las 24 horas de sufrir un infarto de miocardio por el sujeto; y en el que una concentración aumentada de metaloproteinasa de la matriz 9 en la muestra corporal de un sujeto que ha padecido un infarto de miocardio sugiere que el sujeto está en riesgo de insuficiencia cardiaca.

El procedimiento proporciona además un procedimiento in vitro para identificar un infarto de miocardio en pacientes que padecen dolor torácico o problemas para respirar, que comprende analizar la concentración de metaloproteinasa de la matriz 9 en una muestra corporal de un sujeto. De ahí que el procedimiento también pueda usarse por lo tanto para identificar sujetos que padecen infarto de miocardio (IM), en los que una concentración aumentada de metaloproteinasa de la matriz 9 (MMP-9) en la muestra corporal sugiere que el paciente ha padecido o padece un IM. Por el contrario, una concentración normal de metaloproteinasa de la matriz 9 excluye la presencia de un infarto de miocardio.

De acuerdo con un segundo aspecto de la invención, el procedimiento comprende además,

proporcionar un kit para identificar el riesgo de un sujeto de desarrollar insuficiencia cardiaca después de un infarto de miocardio, comprendiendo el kit:

usar el kit para identificar una concentración de metaloproteinasa de la matriz 9 en la muestra del sujeto que ha padecido un infarto de miocardio;

usar el kit para comparar la concentración identificada con la concentración de referencia.

El procedimiento de acuerdo con el primer aspecto de la invención es útil para permitir al clínico tomar decisiones con respecto al mejor curso de tratamiento para un sujeto después de un IM agudo. Además, el procedimiento del primer aspecto es útil para controlar la eficacia de un supuesto tratamiento para la insuficiencia cardiaca después de un infarto de miocardio. Por lo tanto, el kit de acuerdo con el segundo aspecto es útil para proporcionar un pronóstico de la afección del sujeto, de modo que el clínico pueda llevar a cabo el tratamiento de acuerdo con el tercer aspecto. El kit también puede usarse para controlar la eficacia de un supuesto tratamiento para insuficiencia cardiaca después de un infarto de miocardio. Por lo tanto, el procedimiento y el kit son muy útiles para orientar un régimen de tratamiento para el clínico y para controlar la eficacia de dicho régimen de tratamiento.

Los inventores se han dado cuenta de que la remodelación ventricular y el IM recurrente son probablemente los mecanismos más importantes de la insuficiencia cardiaca de aparición tardía después del IM. Los inventores han reconocido...

1. Un procedimiento in vitro para identificar sujetos en riesgo de insuficiencia cardiaca después de un infarto de miocardio, que comprende analizar la concentración de metaloproteinasa de la matriz 9 en una muestra corporal de un sujeto que ha padecido un infarto de miocardio y comparar esta concentración con una de referencia para concentraciones de metaloproteinasa de la matriz 9 en individuos que no han padecido un infarto de miocardio; en el que la concentración de metaloproteinasa de la matriz 9 se mide en una muestra tomada de un sujeto dentro de las 24 horas siguientes de sufrir un infarto de miocardio por el sujeto; y en el que una concentración aumentada de metaloproteinasa de la matriz 9 en la muestra corporal de un sujeto que ha padecido un infarto de miocardio sugiere que el sujeto está en riesgo de insuficiencia cardiaca.

2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la muestra es una muestra de sangre o una muestra de orina.

3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la muestra de sangre u orina se analiza inmediatamente después de tomarse del sujeto.

4. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que la muestra de sangre u orina se congela y se almacena antes de descongelarse y analizarse.

5. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la concentración de metaloproteinasa de la matriz-9 se mide por zimografía.

6. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, en el que la zimografía comprende una etapa de electroforesis, una etapa de tratamiento de gel y una etapa de tinción.

7. El procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que la concentración de metaloproteinasa de la matriz 9 se mide por zimografía y densitometría.

8. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la concentración de metaloproteinasa de la matriz 9 se mide por ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA), ensayo fluorométrico, ensayo quimioluminiscente o radioinmunoensayo.

9. El procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que la muestra es una muestra de sangre y en el que la concentración aumentada de metaloproteinasa de la matriz 9 es superior a 30 ng/ml o 200 píxeles².

10. El procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, que comprende además