Un sistema de administración de anticonceptivos transdérmico que comprende una capa de respaldo y una matriz polimérica adhesiva fija a la capa de respaldo,

que tiene dispersadas en ésta hormonas efectivas para controlar fertilidad y una combinación efectiva de potenciadores de permeación cutánea, en el que la matriz polimérica adhesiva comprende un polímero adhesivo, un humectante/plastificante, la combinación de agentes potenciadores de permeación cutánea que comprende dimetilsulfóxido, un éster de alcohol graso (C8-C20) de ácido láctico, un éster de alquilo (C1-C4) inferior de ácido láctico y ácido cáprico, y hormonas que controlan fertilidad que comprenden una combinación de una progestina y un estrógeno

Sistema y procedimiento de administración de anticonceptivos transdérmica mejorado.

Antecedentes de la invención

La invención se refiere a un sistema de control de fertilidad transdérmico novedoso para hembras, y a un procedimiento para controlar fertilidad. El sistema implica unidades de dosificación de absorción transdérmica adaptadas para adhesión al sujeto femenino diseñadas para el control de la fertilidad o para la prevención de un embarazo no deseado. El sistema es una mejora de la técnica anterior, debido a que tiene una velocidad de administración incrementada de levonorgestrel, que es típicamente impermeable a la piel. La velocidad de administración incrementada tiene en cuenta un tiempo de permeación cutánea reducida de los agentes activos permitiendo niveles sanguíneos altos de las hormonas para proporcionar anticoncepción suficiente y adecuada. Se puede utilizar un tamaño reducido del parche transdérmico debido a la velocidad de administración incrementada de levonorgestrel.

Típicamente, las combinaciones de estrógeno sintético y progestina sintética se han usado en el pasado en formas de dosificación administradas oralmente para controlar la fertilidad. Si una combinación de estrógeno (17-beta-estradiol) y progestina (progesterona) naturales se está usando en las píldoras anticonceptivas orales, se necesitarán dosis muy grandes de estas dos hormonas debido al metabolismo de primer paso hepático muy extenso de las dos hormonas en el hígado. Los productos metabólicos resultantes a menudo causan efectos secundarios indeseados. Por lo tanto, se usa una combinación de progestina y estrógeno sintéticos para superar las deficiencias.

Aunque la combinación de progestina sintética y estrógeno es muy efectiva en suprimir ovulación, ciertos efectos secundarios sintéticos son aún prevalentes con este tipo de anticonceptivo oral. La incidencia de trastornos tromboembólicos y vasculares relacionados, incluyendo apoplejía e infarto de miocardio, es mayor en mujeres que usan anticonceptivos orales; el riesgo relativo puede ser hasta once veces mayor en usuarias comparadas con una población control. Adicionalmente, el riesgo se incrementa de forma aguda en mujeres por encima de los 35 años de edad. El uso de anticonceptivos se ha asociado también con evidencia incrementada de tumores del hígado benignos y con un riesgo incrementado de enfermedad de la vesícula biliar. Adicionalmente pueden resultar anomalías fetales si la madre continúa tomando la píldora después de quedar embarazada. Finalmente, algunas complicaciones posibles, pero no demostradas del uso de anticonceptivos incluyen cáncer de mama, y cáncer del útero, de cuello de útero y de vagina.

Un sistema de control de fertilidad ideal y aceptable por el paciente proporcionaría las siguientes ventajas: efectos secundarios minimizados, facilidad de administración incrementada, finalización rápida del tratamiento, y conformidad del paciente incrementada. En años recientes, se ha dirigido atención considerable al desarrollo de sistemas de administración de control de fertilidad implantables, intrauterinos, cervicales o vaginales para proporcionar una administración prolongada y controlada de hormonas esteroides al cuerpo para lograr control de fertilidad. Sin embargo, ninguno de los sistemas de administración desarrollados hasta ahora se puede considerar ideal y libre de efectos secundarios.

Por otro lado, la absorción de productos farmacéuticos a través de la piel, es decir la administración de fármacos transdérmica proporciona evitación de muchos efectos secundarios indeseables. Específicamente, la administración de fármacos de velocidad controlada transdérmica proporciona: (i) evitación del riesgo e inconveniencia de la terapia intravenosa y de la variabilidad en absorción y metabolismo asociada con terapia oral; (ii) continuidad de la administración de fármacos, permitiendo el uso de un agente farmacológicamente activo con semivida biológica corta; (iii) la eficacia se puede lograr con dosificación diaria total menor de fármaco, dado que hay una degradación reducida en el sistema digestivo; (iv) menos riesgo de administrar sobredosis o de administrar dosis demasiado baja; (v) provisión de un régimen de medicación simplificado; y (vi) capacidad de terminar rápidamente la infusión de fármaco, si se necesita, por eliminación del sistema de administración de fármacos desde la superficie cutánea.

Es muy deseable, por lo tanto, proporcionar sistemas transdérmicos que permitan 1) uso de estrógeno bien sintético o bien natural, 2) uso de niveles altos de progestina, 3) uso de un número mínimo de unidades de dosificación para cada ciclo menstrual, y 4) que proporcione niveles suficientemente altos de hormonas estrógeno y progestina para proporcionar alta seguridad de control de la fertilidad sin una cantidad alta de productos metabólicos indeseados o de productos degradativos químicos.

En los últimos años se han desarrollado diversos sistemas de administración de anticonceptivos transdérmicos para control de fertilidad en hembras.

La Patente de los Estados Unidos N.º: 5,567,922 revela la administración de un estrógeno natural, 17-beta-estradiol, o etinilestradiol o una combinación del mismo con una cantidad de progesterona natural o con una progestina en una unidad de dosificación que comprende una capa de respaldo y una capa polimérica adhesiva de poliacrilato contigua que libera las hormonas.

La Patente de los Estados Unidos N.º: 5,296,230 describe una unidad de dosificación de matriz polimérica que controla fertilidad transdérmica que comprende una capa de respaldo y una capa de disco de matriz polimérica que está adherida a la capa de respaldo que comprende cantidades de dosificación microdispersas de hormonas estrógeno y progestina, teniendo la capa de disco de matriz polimérica una superficie de aproximadamente 20 cm².

La Patente de los Estados Unidos N.º: 5,788,983 describe una unidad de dosificación polimérica transdérmica, una capa de respaldo y una capa de reserva, teniendo la capa de reserva múltiples regiones que están en contacto con la piel durante el uso y opcionalmente contienen diferentes agentes terapéuticos farmacéuticos que proporcionan una velocidad de absorción variable.

La Patente de los Estados Unidos N.º: 5,762,956 describe un dispositivo de administración de anticonceptivos transdérmica y un procedimiento de control de fertilidad utilizando el dispositivo. El sistema comprende una capa de respaldo, y una matriz polimérica adhesiva, que tiene dispersadas en ella hormonas efectivas para controlar fertilidad, así como una combinación de potenciadores de permeación cutánea. La matriz polimérica adhesiva proporciona un sitio por donde las hormonas y los potenciadores de permeación cutánea están dispersos pero también sirve para adherir el sistema de administración en íntimo contacto con la piel del sujeto que se está tratando para permitir a las hormonas absorberse transdérmicamente. Se liberan típicamente aproximadamente 300 a 400 pg/ml de levonorgestrel en el torrente sanguíneo en un periodo de tiempo adecuado. Se ha encontrado que este nivel de levonorgestrel liberado dentro del flujo sanguíneo por vía transdérmica durante el periodo de tiempo indicado puede ser insuficiente para un control de la fertilidad seguro y efectivo.

La presente invención es una mejora respecto de las deficiencias de la técnica anterior en que ella proporciona niveles altos de suero de levonorgestrel y un perfil deseado de levonorgestrel para anticoncepción y un perfil de áridos de nivel deseado de etinilestradiol manteniendo mientras efectos secundarios mínimos.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a un sistema de administración de anticonceptivos transdérmico mejorado (TCDS) de acuerdo con la reivindicación 1, que se puede usar en control de la fertilidad. El sistema comprende una capa de respaldo, así como una matriz polimérica adhesiva que tiene dispersada en ella hormonas efectivas para controlar la fertilidad, así como una combinación efectiva de potenciadores de permeación cutánea y matriz polimérica adhesiva para incrementar la velocidad de permeación de fármaco a través de la piel. Así como para proporcionar la matriz en la que las hormonas y los potenciadores de permeación de la piel están dispersos, la matriz polimérica adhesiva también sirve para adherir el sistema de administración en contacto íntimo con la piel del sujeto que se está tratando para permitir a las hormonas absorberse transdérmicamente. Los tipos...

1. Un sistema de administración de anticonceptivos transdérmico que comprende una capa de respaldo y una matriz polimérica adhesiva fija a la capa de respaldo, que tiene dispersadas en ésta hormonas efectivas para controlar fertilidad y una combinación efectiva de potenciadores de permeación cutánea, en el que la matriz polimérica adhesiva comprende un polímero adhesivo, un humectante/plastificante, la combinación de agentes potenciadores de permeación cutánea que comprende dimetilsulfóxido, un éster de alcohol graso (C₈-C₂₀) de ácido láctico, un éster de alquilo (C₁-C₄) inferior de ácido láctico y ácido cáprico, y hormonas que controlan fertilidad que comprenden una combinación de una progestina y un estrógeno.

2. El sistema de administración de anticonceptivos transdérmico de la reivindicación 1 en el que el polímero adhesivo está seleccionado de polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de etileno/acrilato de etilo, copolímeros de etileno/acetato de vinilo, elastómeros de silicona, goma de neopreno, poliisobutileno, poliacrilatos, polietileno clorado, cloruro de polivinilo, copolímero de cloruro de vinilo-acetato de vinilo, polímeros de polimetacrilato reticulados, cloruro de polivinilideno, poli(tereftalato de etileno), goma de butilo, gomas de epiclorohidrina, copolímeros de etilenovinilalcohol, copolímeros de etileno-viniloxietanol, copolímeros de silicona, polímeros de celulosa, policarbonatos y politetrafluoroetileno.

3. El sistema de administración de anticonceptivos transdérmico de la reivindicación 2 en el que el polímero adhesivo es un copolímero adhesivo de poliacrilato que comprende un monómero de 2-etilhexilacrilato.

4. El sistema de administración de anticonceptivos transdérmico de la reivindicación 3 en el que el copolímero adhesivo de poliacrilato comprende adicionalmente acetato de vinilo del aproximadamente 3 al 60% p/p.

5. El vehículo de administración de anticonceptivos transdérmico de la reivindicación 4 en el que la matriz polimérica adhesiva tiene una dimensión transeccional desde aproximadamente 10 hasta 300 micrómetros.

6. El sistema de administración de anticonceptivos transdérmico de cualquier reivindicación precedente en el que dicho éster de alcohol graso de ácido láctico es lactato de laurilo.

7. El sistema de administración de anticonceptivos transdérmico de cualquier reivindicación precedente en el que dicho éster de alquilo inferior de ácido láctico es lactato de etilo.

8. El sistema de administración de anticonceptivos transdérmico de cualquier reivindicación precedente en el que dicha hormona progestina es levonorgestrel.

9. El sistema de administración de anticonceptivos transdérmico de cualquier reivindicación precedente en el que dicha hormona estrógeno es etinilestradiol o 17-beta-estradiol.

10. El sistema de administración de anticonceptivos transdérmico de la reivindicación 8 ó 9 que comprende etinilestradiol, en el que el etinilestradiol se administra transdérmicamente a una tasa de al menos aproximadamente 10 mcg pero no más de 50 mcg por día durante al menos un periodo de más de un día a aproximadamente una semana, y el levonorgestrel se administra transdérmicamente a una tasa de aproximadamente 30 mcg por día durante al menos un periodo de más de un día a aproximadamente una semana.

11. El sistema de administración de anticonceptivos transdérmico de cualquier reivindicación precedente en el que dicho humectante/plastificante es una polivinilpirrolidona/acetato de vinilo.

12. El sistema de administración de anticonceptivos transdérmico de la reivindicación 11 en el que dicha polivinilpirrolidona/acetato de vinilo está presente en una cantidad de aproximadamente el 60% p/p y el acetato de vinilo está presente en una cantidad de aproximadamente el 40% p/p en la mezcla polivinilpirrolidona/acetato de vinilo.

13. El sistema de administración de anticonceptivos transdérmico de cualquier reivindicación precedente en el que se utiliza un parche sobre la piel que tiene un área de 7,5 cm², 10 cm² o 12,5 cm².

14. El sistema de administración de anticonceptivos transdérmico de la reivindicación 13 en el que el parche tiene un área de 10 cm² y administra una concentración sérica de levonorgestrel Cmáx de por encima de 2000 pg/ml.