PROFARMACOS DE FOSFONATO DE UN ANALOGO DE 2'-FLUORO-2'-3'-DIDESHIDRO-2'-3'-DIDESOXIADENOSINA COMO AGENTES ANTI-VIH.
Un compuesto de fórmula
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2005/027088.
Solicitante: GILEAD SCIENCES, INC..
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 333 LAKESIDE DRIVE,FOSTER CITY CA 94404.
Inventor/es: ZHANG, LIJUN, LIN,KUEI-YING, MACKMAN,RICHARD,L, BOOJAMRA,CONSTANTINE G, MARKEVITCH,DAVID Y, PETRAKOVSKY,OLEG V, RAY,ADRIAN,S.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 26 de Mayo de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/662 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Acidos de fósforo o sus esteres que tienen enlaces P—C, p. ej. foscarnet, triclorfon.
- C07F9/6561E
- C07H19/00 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07H AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS; ACIDOS NUCLEICOS (derivados de ácidos aldónicos o sacáricos C07C, C07D; ácidos aldónicos, ácidos sacáricos C07C 59/105, C07C 59/285; cianohidrinas C07C 255/16; glicales C07D; compuestos de constitución indeterminada C07G; polisacáridos, sus derivados C08B; ADN o ARN concerniente a la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos o su aislamiento, preparación o purificación C12N 15/00; industria del azúcar C13). › Compuestos que contienen un heterociclo que comparten un heteroátomo del ciclo con un radical sacárido; Nucleósidos; Mononucleótidos; Sus anhidro-derivados.
Clasificación PCT:
- A61K31/662 A61K 31/00 […] › Acidos de fósforo o sus esteres que tienen enlaces P—C, p. ej. foscarnet, triclorfon.
- A61K31/7076 A61K 31/00 […] › conteniendo purinas, p. ej. adenosina, ácido adenílico.
- A61K47/48
- A61P31/18 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › para el VIH.
- C07F9/44 C07 […] › C07F COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS QUE CONTIENEN ELEMENTOS DISTINTOS DEL CARBONO, HIDROGENO, HALOGENOS, OXIGENO, NITROGENO, AZUFRE, SELENIO O TELURO (porfirinas que contienen metal C07D 487/22; compuestos macromoleculares C08). › C07F 9/00 Compuestos que contienen elementos de los grupos 5 o 15 del sistema periódico. › Sus amidas.
- C07H19/16 C07H […] › C07H 19/00 Compuestos que contienen un heterociclo que comparten un heteroátomo del ciclo con un radical sacárido; Nucleósidos; Mononucleótidos; Sus anhidro-derivados. › Radicales de purina.
Fragmento de la descripción:
Profármacos de fosfonato de un análogo de 2'-fluoro-2'-3'-dideshidro-2'-3'-didesoxiadenosina como agentes anti-VIH.
La presente solicitud reivindica prioridad de la Solicitud de Estados Unidos Nº 60/591.811, presentada el 27 de julio de 2004.
Campo de la invención
La invención se refiere, en general, a compuestos con una actividad inhibidora de VIH.
Antecedentes de la invención
La mejora del suministro de fármacos y otros agentes a las células y tejidos objetivos ha sido el enfoque de una investigación considerable durante muchos años. Aunque se han hecho muchos intentos por desarrollar procedimientos eficaces para importar moléculas biológicamente activas hacia dentro de las células, tanto in vivo como in vitro, ninguno ha sido enteramente satisfactorio. La optimización de la asociación del fármaco inhibidor con su diana intracelular, mientras que se minimice la redistribución intercelular del fármaco, por ejemplo, hacia las células vecinas, con frecuencia es difícil o ineficiente.
La mayoría de los agentes actualmente administrados a un paciente por vía parenteral no están dirigidos, lo cual da como resultado el suministro sistémico del agente a las células y a los tejidos del cuerpo donde no es necesario, y con frecuencia donde es indeseable. Esto puede dar como resultado efectos secundarios adversos del fármaco, y con frecuencia esto limita la dosis de un fármaco (por ejemplo, glucocorticoides y otros fármacos anti-inflamatorios) que se puede administrar. En comparación, aunque la administración oral de los fármacos se reconoce en general como un procedimiento conveniente y económico de administración, la administración oral puede dar como resultado cualquiera de: (a) la absorción del fármaco a través de las barreras celulares y de los tejidos, por ejemplo la barrera hematoencefálica, epitelial, y de la membrana celular, dando como resultado una distribución sistémica indeseable, o (b) la residencia temporal del fármaco dentro del tracto gastrointestinal. De conformidad con lo anterior, un objetivo principal ha sido desarrollar procedimientos para dirigir específicamente los agentes hacia las células y tejidos. Los beneficios de este tratamiento incluyen evitar los efectos fisiológicos generales del suministro inapropiado de tales agentes a otras células y tejidos, tales como las células no infectadas.
El VIH se reconoce como una enfermedad viral crónica del hígado, que se caracteriza por enfermedad hepática. Aunque se utilizan ampliamente fármacos que se dirigen al hígado, y han mostrado efectividad, su toxicidad y otros efectos secundarios han limitado su utilidad.
Los procedimientos de ensayo capaces de determinar la presencia, ausencia, o las cantidades de VIH son de utilidad práctica en la búsqueda de inhibidores, así como para diagnosticar la presencia de VIH.
Los inhibidores de VIH son útiles para limitar el establecimiento y el progreso de la infección por VIH, así como en los ensayos de diagnóstico para VIH.
El documento WO 2006/110157 se refiere a compuestos antivirales de la fórmula que son análogos de fosfonato de compuestos inhibidores de VIH.
El documento WO 2004/096286 desvela análogos de fosfonato antivirales con actividad contra virus infecciosos.
El documento US 2002/0119443 desvela profármacos de análogos del nucleótido metoxifosfonato pretendido, destinados a la terapia antiviral o antitumoral.
J. Med. Chem. 2004, 47, 3399-3408 desvela nucleósidos 2'-fluoro-2',3'-insaturados que presentan actividades antivirales de moderadas a potentes contra VIH-1 y VBH.
Hay una necesidad de agentes terapéuticos para VIH, es decir, fármacos que tienen propiedades inhibidoras y farmacocinéticas mejoradas, incluyendo una actividad potenciada contra el desarrollo de resistencia viral, una biodisponibilidad oral mejorada, mayor potencia y una semi-vida in vivo eficaz prolongada. Los nuevos inhibidores de VIH deberían tener menos efectos secundarios, programas de dosificación menos complicados, y ser activos por vía oral. En particular, hay necesidad de un régimen de dosificación menos oneroso, tal como una píldora, una vez al día.
Sumario de la invención
La invención se refiere a un compuesto de fórmula
en la que
R1 es
y
R2 es
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Descripción detallada de las realizaciones ejemplares
Ahora se hará referencia con detalle a ciertas realizaciones de la invención, cuyos ejemplos se ilustran en las estructuras y fórmulas adjuntas.
A menos que se informe de otra manera, los siguientes términos y frases, como se utilizan en el presente documento, pretenden tener los siguientes significados:
Cuando se utilizan nombres comerciales en el presente documento, los solicitantes pretenden incluir independientemente al producto del nombre comercial y a los ingredientes farmacéuticos activos del producto del nombre comercial.
"Biodisponibilidad" es el grado hasta el cual el agente farmacéuticamente activo llega a estar disponible para el tejido diana después de la introducción del agente en el cuerpo. La mejora de la biodisponibilidad de un agente farmacéuticamente activo puede proporcionar un tratamiento más eficiente y eficaz para los pacientes debido a que, para una dosis dada, estará disponible más del agente farmacéuticamente activo en los sitios de los tejidos objetivos.
Los términos "fosfonato" y "grupos fosfonato" incluyen a los grupos o restos funcionales dentro de una molécula que comprende un fósforo, que: 1) tiene un enlace individual con un átomo de carbono, 2) tiene un doble enlace con un heteroátomo, 3) tiene un enlace individual con un heteroátomo, y 4) tiene un enlace individual con otro heteroátomo, en donde cada heteroátomo puede ser igual o diferente. Los términos "fosfonato" y "grupo fosfonato" también incluyen a los grupos o restos funcionales que comprenden un fósforo en el mismo estado de oxidación que el fósforo descrito anteriormente, así como los grupos o restos funcionales que comprenden un resto de pro-fármaco que puede separarse de un compuesto, de tal manera que el compuesto retenga un fósforo que tenga las características descritas anteriormente. Por ejemplo, los términos "fosfonato" y "grupo fosfonato" incluyen los grupos funcionales de ácido fosfónico, mono-éster fosfónico, di-éster fosfónico, fosfonamidato, y fosfonotioato. En una realización específica de la invención, los términos "fosfonato" y "grupo fosfonato" incluyen a los grupos o restos funcionales dentro de una molécula que comprende un fósforo que: 1) tiene un enlace individual con un átomo de carbono, 2) tiene un doble enlace con un átomo de oxígeno, 3) tiene un enlace individual con un átomo de oxígeno, y 4) tiene un enlace individual con otro átomo de oxígeno, así como los grupos o restos funcionales que comprenden un resto de pro-fármaco que puede separarse de un compuesto, de tal manera que el compuesto retenga un fósforo que tenga tales características. En otra realización específica de la invención, los términos "fosfonato" y "grupo fosfonato" incluyen a los grupos o restos funcionales dentro de una molécula que comprende un fósforo que: 1) tiene un enlace individual con un átomo de carbono, 2) tiene un doble enlace con un átomo de oxígeno, 3) tiene un enlace individual con un átomo de oxígeno o de nitrógeno, y 4) tiene un enlace individual con otro átomo de oxígeno o de nitrógeno, así como los grupos o restos funcionales que comprenden un resto de pro-fármaco que puede separarse de un compuesto, de tal manera que el compuesto retenga un fósforo que tenga estas características.
El término "pro-fármaco", como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier compuesto que, cuando se administra a un sistema biológico, genera la sustancia de fármaco, es decir, el ingrediente activo, como resultado de las reacciones químicas espontáneas, las reacciones químicas catalizadas por enzimas, fotólisis, y/o las reacciones químicas metabólicas. Por consiguiente,...
Reivindicaciones:
1. Un un compuesto de fórmula
en la que
R1 es
y
R2 es
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéutico y un compuesto como se ha descrito en la reivindicación 1 y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos.
3. La composición de la reivindicación 2 en forma de dosificación unitaria.
4. La composición de la reivindicación 3, que comprende adicionalmente uno o más ingredientes activos distintos.
5. El uso de un compuesto como se ha descrito en la reivindicación 1 para preparar un medicamento para inhibir el VIH.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en un procedimiento para inhbir el VIH.
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