PROCEDIMIENTO PARA PRODUCIR MEDICAMENTOS PARA REDUCIR LA DEPOSICION DE AMILOIDE, LA NEUROTOXICIDAD DE AMILOIDE Y LA MICROGLIOSIS.

El uso de nilvadipino para la preparación de una composición terapéutica para el tratamiento de animales y seres humanos aquejados de un estado o una enfermedad amiloidogénica cerebral,

en el que la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de nilvadipino en forma de dosificación unitaria para reducir la deposición de ßamiloide, la neurotoxicidad de ß-amiloide y la microgliosis

Procedimiento para producir medicamentos para reducir la deposición de amiloide, la neurotoxicidad de amiloide y la microgliosis.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a tratamientos para los efectos fisiopatológicos de enfermedades amiloidogénicas cerebrales, tales como la enfermedad de Alzheimer. Más específicamente, al uso de un bloqueante específico de canales de calcio antagonista de dihidropiridina, nilvadipino, para la fabricación de un medicamento que se opone a tales efectos fisiopatológicos en el cerebro de animales o seres humanos aquejados de enfermedades asociadas con la amiloidosis cerebral, tales como la enfermedad de Alzheimer.

Descripción de la técnica relacionada

La enfermedad de Alzheimer (EA) es el trastorno neurodegenerativo más común del envejecimiento, que afecta a aproximadamente al 1% de la población mayor de 65 años de edad. Los rasgos característicos de la enfermedad incluyen la acumulación progresiva de ovillos neurofibrilares intracelulares, placas seniles parenquimatosas extracelulares y depósitos cerebrovasculares en el cerebro. El principal componente de las placas seniles y los depósitos cerebrovasculares es el péptido ß-amiloide de 39-43 aminoácidos (Aß), que se deriva proteolíticamente de la proteína precursora amiloide (APP), una glicoproteína transmembrana.

La APP es una proteína transmembrana simple con un dominio amino-terminal extracelular de 590-680 aminoácidos y una cola citoplasmática de aproximadamente 55 aminoácidos. El ARN mensajero del gen de la APP en el cromosoma 21 se somete a corte y empalme alternativo para dar ocho posibles isoformas, tres de las cuales (las isoformas de 695, 751 y 770 aminoácidos) predominan en el cerebro. La APP se somete a procesamiento proteolítico mediante tres actividades enzimáticas, denominadas a-, ß- y ?-secretasa. La alfa-secretasa rompe la APP en el aminoácido 17 del dominio Aß, liberando de ese modo el gran fragmento amino-terminal soluble a-APP para la secreción. Ya que la a-secretasa rompe dentro del dominio Aß, esta rotura excluye la formación de Aß. Como alternativa, la APP puede romperse mediante la ß-secretasa para definir el extremo amino-terminal de Aß y para generar el fragmento amino-terminal soluble ß-APP. La rotura posterior del dominio carboxi-terminal intracelular de la APP mediante la ?-secretasa da como resultado la generación de múltiples péptidos, siendo los dos más comunes Aß de 40 aminoácidos (Aß40) y Aß de 42 aminoácidos (Aß42). Aß40 comprende el 90-95% del Aß secretado y es la especie predominante recuperada del líquido cefalorraquídeo (Seubert et al., Nature, 359: 325-7, 1992). Por el contrario, menos del 10% del Aß secretado es Aß42. A pesar de la relativa escasez de producción de Aß42, el Aß42 es la especie predominante encontrada en las placas y se deposita inicialmente, quizás debido a su capacidad de formar agregados de amiloide insolubles más rápidamente que Aß40 (Jarrett et al., Biochemistry, 32: 4693-7, 1993). La acumulación anómala de Aß en el cerebro se cree que se debe o bien a la sobreexpresión o bien al procesamiento alterado de la APP.

Por tanto, se cree que los péptidos Aß desempeñan un papel crítico en la patobiología de la EA, ya que todas las mutaciones asociadas con la forma familiar de la EA dan como resultado un procesamiento alterado de estos péptidos a partir de la APP. De hecho, los depósitos de fibrillas insolubles, o agregadas, de Aß en el cerebro son un rasgo neuropatológico destacado de todas las formas de EA, independientemente de la predisposición genética del sujeto.

De manera concomitante con la deposición de Aß, existe una activación fuerte de las rutas inflamatorias en el cerebro con EA, incluyendo una producción de citocinas proinflamatorias y reactantes de fase aguda en y alrededor de depósitos de Aß (Mc-Geer et al., J. Leukocyte Biol., 65: 409-15, 1999). Se cree que la activación de las células inmunitarias innatas residentes en el cerebro, la microglia, está íntimamente implicada en esta cascada inflamatoria. Se ha demostrado que la microglia reactiva produce citocinas proinflamatorias, tales como proteínas inflamatorias y reactantes de fase aguda, tales como alfa-1-antiquimotripsina, factor del crecimiento transformante ß, apolipoproteína E y factores de complemento, todos los cuales se ha demostrado que están localizados en placas de Aß y que promueven la maduración o la "condensación" de placas de Aß (Nilsson et al., J Neurosci. 21: 1444-5, 2001), y que a altos niveles promueven la neurodegeneración. Estudios epidemiológicos han demostrado que los pacientes que usan fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tienen tanto como un 50% de riesgo reducido para la EA (Rogers et al., Neurobiol. Aging 17: 681-6, 1996), y la evaluación póstuma de pacientes con EA que se sometieron a tratamiento con AINE ha demostrado que la reducción de riesgo está asociada con el número disminuido de microglia activada (Mackenzie et al., Neurology 50: 986-90,1998). Además, cuando a ratones TgAPPsw, un modelo de ratón para la enfermedad de Alzheimer, se les administra un AINE (ibuprofeno), estos animales muestran una reducción de los depósitos de Aß, astrocitosis y axones distróficos que está correlacionada con la reducción de la activación de la microglia (Lim et al., J. Neurosci. 20: 5709-14, 2000).

Por tanto, los productos del proceso inflamatorio en el cerebro con EA pueden agravar la patología de la EA. Además, existen pruebas de que la microglia activada en el cerebro con EA, en lugar de eliminar Aß, es patogénica promoviendo la fibrilogénesis de Aß y deposición posterior como placas seniles (Wegiel et al., Acta Neuropathol. (Berl.) 100: 356-64,2000).

También se ha sugerido que la patogénesis de la EA se debe a las propiedades neurotóxicas de Aß. La citotoxicidad de Aß se estableció por primera vez en cultivos de células primarias de cerebros de roedores y también en cultivos de células humanas. El trabajo de Mattson et al. (J. Neurosci., 12: 376-389, 1992) indica que Aß, en presencia del neurotransmisor excitador glutamato, provoca un aumento patológico inmediato del calcio intracelular, que se cree que es muy tóxico para la célula a través del gran aumento de sus actividades de mensajero secundario.

El documento WO 02/060461 describe el tratamiento de trastornos neurodegenerativos, las composiciones pueden comprender nilvadipino. El documento US 2003/013699 muestra procedimientos para tratar la enfermedad de Alzheimer.

Por tanto, existe la necesidad de una profilaxis para la progresión inexorable de la degeneración del cerebro que es un distintivo de la EA, dirigiéndose la profilaxis a la deposición de Aß, la neurotoxicidad de Aß, la inflamación activada por la microglia y la expresión alterada o la sobreexpresión de la APP que se observa en pacientes con EA.

Sumario de la invención

Con el fin de satisfacer dicha necesidad, la presente invención proporciona por primera vez el uso de nilvadipino para la preparación de una composición terapéutica para el tratamiento de animales y seres humanos aquejados de un estado o una enfermedad amiloidogénica cerebral, en el que la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de nilvadipino en forma de dosificación unitaria para reducir la deposición de ß-amiloide, la neurotoxicidad de ß-amiloide y la microgliosis.

La presente invención también proporciona el uso de nilvadipino para la preparación de una composición de diagnóstico, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de nilvadipino en forma de dosificación unitaria, para diagnosticar una enfermedad amiloidogénica cerebral en un animal o ser humano, en el que el diagnóstico comprende: tomar una primera medición de la concentración en plasma de ß-amiloide en la circulación periférica del animal o ser humano; administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de nilvadipino en forma de dosificación unitaria al animal o ser humano; tomar una segunda medición de la concentración en plasma de ß-amiloide en la circulación periférica del animal o ser humano en un momento posterior; y calcular la diferencia entre la primera medición y la segunda medición de la concentración en plasma de Aß. Un aumento de la concentración en plasma de ß-amiloide en la segunda medición en comparación con la primera medición indica un riesgo de desarrollo y/o un posible diagnóstico de una enfermedad amiloidogénica cerebral en el animal o ser humano.

La...

1. El uso de nilvadipino para la preparación de una composición terapéutica para el tratamiento de animales y seres humanos aquejados de un estado o una enfermedad amiloidogénica cerebral, en el que la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de nilvadipino en forma de dosificación unitaria para reducir la deposición de ß-amiloide, la neurotoxicidad de ß-amiloide y la microgliosis.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que el estado o la enfermedad amiloidogénica cerebral se selecciona del grupo constituido por enfermedad de Alzheimer, encefalopatía espongiforme transmisible, encefalopatía espongiforme ovina, lesión cerebral traumática, angiopatía amiloide cerebral y síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker.

3. Uso según la reivindicación 1, en el que la enfermedad amiloidogénica cerebral es lesión cerebral traumática y la administración de nilvadipino comienza inmediatamente tras la lesión cerebral traumática.

4. Uso según la reivindicación 3, en el que la duración del tratamiento con nilvadipino dura entre una hora y cinco años, entre dos semanas y tres años o entre seis meses y doce meses.

5. El uso de nilvadipino para la preparación de una composición de diagnóstico, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de nilvadipino en forma de dosificación unitaria, para diagnosticar una enfermedad amiloidogénica cerebral en un animal o ser humano, en el que el diagnóstico comprende: