PROCESO PARA LA PREPARACION DE MEZCLAS DE POLIPEPTIDOS UTILIZANDO ACIDO BROMHIDRICO PURIFICADO.
En un proceso para obtener acetato de trifluroacetil glatiramer,
donde durante el proceso se desprotege un lote de una mezcla de polipéptidos, cada uno de los cuales consiste esencialmente de alanina, glutamato de gama-bencilo, tirosina y trifluoroacetil lisina con una solución de ácido bromhídrico en ácido acético, comprende la mejora
una etapa de pretratamiento de la solución con ácido bromhídrico con un consumidor de bromo con el fin de remover el bromo libre
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2005/032395.
Solicitante: TEVA PHARMACEUTICAL INDUSTRIES LTD..
Nacionalidad solicitante: Israel.
Dirección: 5 BASEL STREET PO BOX 3190,49131 PETACH TIKVA.
Inventor/es: DOLITZKY, BEN-ZION.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 6 de Enero de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07K14/00 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados.
- C07K14/00B
- C07K14/47A5
Clasificación PCT:
- C07K1/00 C07K […] › Procedimientos generales de preparación de péptidos.
- C07K1/14 C07K […] › C07K 1/00 Procedimientos generales de preparación de péptidos. › Extracción; Separación; Purificación.
- C07K14/00 C07K […] › Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados.
- C08G69/10 C […] › C08 COMPUESTOS MACROMOLECULARES ORGANICOS; SU PREPARACION O PRODUCCION QUIMICA; COMPOSICIONES BASADAS EN COMPUESTOS MACROMOLECULARES. › C08G COMPUESTOS MACROMOLECULARES OBTENIDOS POR REACCIONES DISTINTAS A AQUELLAS EN LAS QUE INTERVIENEN SOLAMENTE ENLACES INSATURADOS CARBONO - CARBONO (procesos de fermentación o procesos que utilizan enzimas para sintetizar un compuesto dado o una composición dada o para la separación de isómeros ópticos a partir de una mezcla racémica C12P). › C08G 69/00 Compuestos macromoleculares obtenidos por reacciones que forman un enlace amidocarboxílico en la cadena principal de la macromolécula (polihidrazidas C08G 73/08; poliamido-ácidos C08G 73/10; poliamida-imidas C08G 73/14). › ácidos alfa-aminocarboxílicos.
Fragmento de la descripción:
Proceso para la preparación de mezclas de polipéptidos utilizando ácido bromhídrico purificado.
Antecedentes de la invención
Una mezcla de polipéptidos que no tienen todos la misma secuencia de aminoácidos denominados como acetato de glatiramer (GA) se comercializaba con nombre comercial Copaxone® y comprende las sales de acetato de polipéptidos que contienen ácido L-glutámico, L-alanina, L-tirosina y L-lisina en fracciones molares promedio de 0.141, 0.427, 0.095 y 0.338, respectivamente. El peso molecular promedio del Copaxone® está entre 4,700 y 11,000 daltons ("Copaxone", Physician's Desk Reference, (2000), Medical Economics Co., Inc., (Montvale, NJ), 3115.). Químicamente, el acetato de glatiramer se denomina polímero de ácido L-glutámico con L-alanina, L-lisina, L-tirosina, acetato (sal). Su fórmula estructural es:
(Glu, Ala, Lys, Tyr)x xCH3COOH (C5H9NO4 C3H7NO2 C9H11NO3)x xC2H4O2 CAS-147245-92-9
("Copaxone", Physician's Desk Reference, (2000), Medical Economics Co., Inc., (Montvale, NJ), 3115).
El acetato de glatiramer está aprobado para la reducción de la frecuencia de reincidencias en pacientes con esclerosis múltiple remitente con reincidencias. La esclerosis múltiple ha sido clasificada como una enfermedad inmune. El acetato de glatiramer también ha sido divulgado para su uso en el tratamiento de otras enfermedades autoinmunes (Publicación No. US 2002/005466 A1 para R. Aharoni et al.), enfermedades no autoinmunes inflamatorias (publicación No. US 2005/0014694 A1 para V. Wee Yong et al., y Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2002/0077278 A1, publicada el 20 de junio de 2002 (Young et al.)) y para promover la regeneración de los nervios y/o evitar o inhibir la degeneración secundaria que puede seguir a una lesión en el sistema nervioso primario (publicación No. US 2003/0004099 A1 para M. Eisenbach-Schwartz et al.; y solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2002/0037848 A1, publicada el 28 de marzo de 2002 (Eisenbach-Schwartz)). Adicionalmente, el acetato de glatiramer se ha divulgado como un tratamiento para enfermedades inmunes mediadas (por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos No. 6,514,938 B1, emitida el 4 de febrero de 2003 (Gad et al.); publicación internacional PCT No. WO 01/60392, publicada el 23 de agosto de 2001 (Gilbert et al.); y publicación internacional PCT No. WO 00/27417, publicada el 19 de mayo de 2000 (Aharoni et al.) así como enfermedades asociadas con la desmielinización (publicación internacional PCT No. WO -1/97846, publicada el 27 de diciembre de 2001 (Moses et al.).
El proceso de manufactura tal como se detalla en las patentes anteriores involucra hacer reaccionar polipéptidos protegidos con 33% de ácido bromhídrico en ácido acético (Patente de los Estados Unidos No. 5,800,808, emitida el 1 de septiembre de 1998 a Konfino et al.). Esta reacción de desprotección retira el grupo protector gama bencilo del carboxilato 5 del residuo de glutamato y rompe el polímero en polipéptidos más pequeños para formar un polipéptido trifluoroacetilo. (Patente de los Estados Unidos No. 5,800,808, emitida el 1 de septiembre de 1998 a Konfino et al.). El tiempo necesario para obtener GA del peso molecular promedio apropiado de entre 7,000
La invención proporciona un proceso de manufactura mejorado.
Resumen de la invención
La invención presente proporciona un proceso para obtener glatiramer, una mezcla de polipéptidos de trifluoroacetilo que no tienen todos la misma secuencia de aminoácidos, donde cada polipéptido consiste de alanina, ácido glutámico, tirosina y trifluoroacetil lisina, donde la mezcla tiene un peso molecular promedio y donde durante el proceso se desprotege una mezcla de polipéptidos, cada una de las cuales consiste de alanina, glutamato de ?-bencilo, tirosina y trifluoroacetil lisina, con una solución de ácido bromhídrico en ácido acético, comprendiendo la mejora el uso de una solución de ácido bromhídrico en ácido acético, solución que comprende menos de 0.5% de bromo libre.
La invención presente también proporciona un proceso para obtener la mezcla anterior de polipéptidos de trifluoroacetilo que no tienen todos la misma secuencia de aminoácidos, donde cada polipéptido consiste de alanina, ácido glutámico, tirosina y trifluoroacetil lisina, donde la mezcla tiene un peso molecular promedio deseado y donde durante el proceso se desprotege una mezcla de polipéptidos, cada una de las cuales consiste de alanina, glutamato de ?-bencilo, tirosina y trifluoroacetilo, con una solución de ácido bromhídrico en ácido acético, comprendiendo la mejora el uso de una solución de ácido bromhídrico en ácido acético, solución que comprende menos de 1000 ppm de impurezas de iones metálicos.
La invención presente proporciona adicionalmente un proceso para producir la mezcla de polipéptidos de trifluoroacetilo que no tienen todos la misma secuencia de aminoácidos, donde cada polipéptido consiste de alanina, ácido glutámico, tirosina y trifluoroacetil lisina, donde la mezcla tiene un peso molecular promedio deseado que comprende desproteger una mezcla de polipéptidos que consisten cada uno de alanina, glutamato de ?-bencilo, tirosina y trifluoroacetil lisina con una solución de ácido bromhídrico en ácido acético, solución que comprende menos de 0.5% de bromo libre y menos de 1000 ppm de impurezas de iones metálicos.
La presente invención también proporciona una composición que comprende el producto de trifluoroacetilo producido por uno cualquiera de los procesos de la invención presente, y un portador.
La presente invención proporciona adicionalmente la mezcla anterior de polipéptidos de trifluoroacetilo que no tienen todos la misma secuencia de aminoácidos, donde cada polipéptido consiste de alanina, ácido glutámico, tirosina y trifluoroacetil lisina, donde la mezcla tiene un peso molecular promedio deseado, no más de 0.1% de tirosina bromada y menos de 1000 ppm de impurezas de iones metálicos. La invención presente también proporciona una composición que comprende la mezcla de polipéptidos de trifluoroacetilo y un portador.
La presente invención también proporciona un proceso para obtener una composición farmacéutica la mezcla anterior de polipéptidos que no tienen todos la misma secuencia de aminoácidos, donde cada polipéptido consiste de alanina, ácido glutámico, tirosina y lisina, y donde la mezcla tiene un peso molecular promedio deseado, que comprende
Reivindicaciones:
1. En un proceso para obtener acetato de trifluroacetil glatiramer, donde durante el proceso se desprotege un lote de una mezcla de polipéptidos, cada uno de los cuales consiste esencialmente de alanina, glutamato de gama-bencilo, tirosina y trifluoroacetil lisina con una solución de ácido bromhídrico en ácido acético, comprende la mejora
una etapa de pretratamiento de la solución con ácido bromhídrico con un consumidor de bromo con el fin de remover el bromo libre.
2. Un proceso para obtener una composición farmacéutica que contiene acetato de glatiramer, que comprende
3. El proceso de la reivindicación 2, que comprende adicionalmente someter el producto a la etapa d) a ultrafiltración para retirar especies polipeptídicas con pesos moleculares menores de 5000 daltons.
4. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde el ácido bromhídrico en solución en ácido acético es 10%-36% de ácido bromhídrico en ácido acético.
5. El proceso de la reivindicación 4, donde el ácido bromhídrico en solución en ácido acético es 33% de ácido bromhídrico en ácido acético.
6. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde el consumidor de bromo es fenol.
7. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el color del ácido bromhídrico en solución en ácido acético es menor de 2000 APHA.
8. Un proceso para preparar una composición farmacéutica que contiene acetato de glatiramer, donde el acetato de glatiramer tiene un porcentaje predeterminado de tirosina bromada aceptable para su inclusión en una composición farmacéutica, que comprende
obtener un lote de acetato de glatiramer;
medir el porcentaje de tirosina bromada del lote mediante un proceso que comprende
incluir en la composición farmacéutica un lote solamente si su porcentaje de tirosina bromada así medido es menor de 0.3%.
9. El proceso de la reivindicación 8, donde el lote es aceptable para su inclusión en la composición farmacéutica solamente si su porcentaje de tirosina bromada así medido es menor de 0.2%.
10. El proceso de la reivindicación 9, donde el lote es aceptable para su inclusión en la composición farmacéutica solamente si su porcentaje de tirosina bromada así medida es menor de 0.1%.
11. Acetato de glatiramer que tiene no más de 0.1% de tirosina bromada y menos de 1000 ppm de impurezas de iones metálicos.
12. El acetato de glatiramer de la reivindicación 11, que tiene un peso molecular promedio de 4,700 daltons a 11,000 daltons.
13. En un proceso para producir acetato de glatiramer que comprende la etapa de desproteger el acetato de glatiramer protegido con una solución de ácido bromhídrico en ácido acético, comprendiendo la mejora:
pretratar la solución de ácido bromhídrico en ácido acético con un consumidor de bromo antes del uso de la solución para desproteger el acetato de glatiramer protegido.
14. El proceso de la reivindicación 13, donde el ácido bromhídrico en solución de ácido acético es de 10% a 36% de ácido bromhídrico en ácido acético.
15. El proceso de la reivindicación 13, donde el ácido bromhídrico en solución de ácido acético es 33% de ácido bromhídrico en ácido acético.
16. Acetato de trifluoroacetil glatiramer que tiene no más de 0.1% de tirosina bromada y menos de 1000 ppm de impurezas de iones metálicos.
17. El acetato de trifluoroacetil glatiramer de la reivindicación 16, que tiene un peso molecular promedio de 4,700 daltons a 11,000 daltons.
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