PROCESO PARA LA FABRICACION DE ACETATO DE ALFA-TOCOFERILO.

Un proceso para la fabricación de acetato de α-tocoferilo o que comprende hacer reaccionar 2,

3,6-trimetilhidroquinona-1-acetato con un compuesto seleccionado del grupo conformado por fitol (fórmula IV con R = OH), isofitol (fórmula III con R = OH) y derivados de isofitol representados por las siguientes fórmulas III y IV con R = C2-5-alcanoiloxi, benzoiloxi, mesiloxi bencenosulfoniloxi o tosiloxi, en presencia de un catalizador de fórmula Mn+(R1SO3-)n, donde Mn+ es un catión metálico de plata, cobre, galio, hafnio o de tierras raras, n es la valencia del catión Mn+ y R1 es flúor, C1-8alquilo perfluorado o arilo perfluorado, y, si se requiere, ciclar 3-fitil-2,5,6-trimetilhidroquinona-1-acetato o un isómero de doble enlace obtenido a partir de este como producto intermedio de la reacción para obtener acetato de α-tocoferilo

Proceso para la fabricación de acetato de α-tocoferilo.

La presente invención se refiere a un proceso nuevo para la fabricación de acetato de α-tocoferilo.

Las síntesis industriales de la vitamina E, α-tocoferol, están basadas en la reacción de 2,3,5-trimetildroquinona (TMHQ) con (iso)fitol o haluros de fitilo, véase, p. ej., Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry Vol. A27, VCH (1996), págs. 478-488. La TMHQ se puede obtener a partir de cetoisoforona vía el diacetato de 2,3,5-trimetilhidroquinona, p. ej., como se describe en EP-A 0 850 910, EP-A 0 916 642, EP-A 0 952 137 o EP-A 1 028 103, y la saponificación de este último.

EP-A 0 658 552 también presenta un proceso para la fabricación de α-tocoferol y derivados de este, donde se emplean fluorosulfonatos [M(RSO₃)₃], nitratos [M(NO₃)₃] y sulfatos [M₂(SO₄)₃] como catalizadores, donde M representa un átomo de Sc, Y o lantánido, y R representa flúor, un grupo alquilo inferior fluorado o un grupo arilo que puede estar sustituido por uno o más átomos de flúor. La reacción se lleva a cabo en un disolvente que es inerte al catalizador y a los materiales de partida, a derivados de TMHQ y de alcohol alílico o alcoholes cenílicos, como fitol o isofitol, siendo ejemplos del disolvente los hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos aromáticos y ésteres alifáticos. Preferentemente, se emplean derivados de alcohol alílico o alcoholes alquenílicos en un exceso molar de un 4% o un 10% en comparación con TMHQ.

Debido a que el α-tocoferol es lábil en condiciones oxidantes, se suele convertir en su acetato que es más estable y más fácil de manipular. Así pues, la fabricación de la forma comercial habitual de la vitamina E, es decir, acetato de α-tocoferilo, implica el paso adicional de esterificación del α-tocoferol (como se obtiene de la reacción de TMHQ con (iso)fitol o haluros de fitilo).

Un ejemplo de esto último es el proceso descrito en DE-OS 2 160 103, en el que se hace reaccionar (iso)fitol o un haluro de fitilo con TMHQ o 2,3,6-trimetilhidroquinona-1-acetato en presencia de hierro o cloruro ferroso y cloruro de hidrógeno. En todos los casos se obtiene α-tocoferol el cual se debe convertir en su acetato en otro paso. Lo mismo se aplica cuando se emplean catalizadores ácidos sólidos como los que se presentan en DE-OS 24 04 621. Incluso si se emplea 2,3,6-trimetilhidroquinon-1,4-diacetato como material de partida, como en el proceso conforme a DE-A 100 11 402, se obtiene α-tocoferol en una cantidad significativa, de forma que se requiere una acetilación parcial adicional, ya que el α-tocoferol y el acetato de α-tocoferol no se pueden separar fácilmente por destilación.

Schneider et al., Applied Catalysis A: General, vol. 220, p.51-58 (2001) presenta un método para sintetizar α-tocoferol a partir de trimetilhidroquinon-diacetato, -1-monoacetato o trimetilhidroquinona con la adición de isofitol por catálisis con Nafion.

WO 96/19288 presenta un catalizador de Nafion alternativo retenido en un óxido metálico poroso y estos óxidos metálicos pueden comprender compuestos de óxidos metálicos o semimetálicos, tales como p. ej., óxidos de itrio o cobre. Sin embargo, no incluye la fabricación de acetato de α-tocoferol de la presente invención.

Inoue et al., J. Organ. Chem., vol. 52, p. 5495-5497 (1987) presenta la producción de ésteres de α-tocoferol en la que el mono- o diéster de una hidroquinona se hace reaccionar con un derivado de alcohol alílico o un alcohol alílico, es decir, fitoles, en presencia de haluros de cinc y ácidos que liberan protones.

Por lo tanto, el objeto de la presente invención es proporcionar un proceso para la fabricación de acetato de α-tocoferol partiendo de 2,3,6-trimetilhidroquinon-1-acetato en presencia de un catalizador, en el que se evita un paso adicional de acetilación.

El objeto es conseguir un nuevo enfoque para la fabricación de acetato de α-tocoferol (TCPA). De acuerdo con este enfoque, se hace reaccionar 2,3,6-trimetilhidroquinon-1-acetato (TMHQA) con fitol (PH), isofitol (IP) o un derivado de (iso)fitol para obtener TCPA o 3-fitil-2,5,6-trimetilhidroquinon-1-acetato (PTMHQA), momento en el que este último se somete al cierre del anillo para obtener TCPA.

Así pues, en un primer aspecto, la presente invención se refiere a un proceso que comprende hacer reaccionar TMHQA representado por la fórmula II

con un compuesto seleccionado del grupo conformado por fitol (fórmula IV, con R = OH), isofitol (fórmula III, con R = OH) y derivados de (iso)fitol representados por las siguientes fórmulas III y IV con R = C_2-5alcanoiloxi, benzoiloxi, metanosulfoniloxi (= mesiloxi), bencenosulfoniloxi o toluenosulfoniloxi (=tosiloxi), preferentemente seleccionados del grupo conformado por fitol, isofitol y derivados de (iso)fitol representados por las siguientes fórmulas III y IV con R = acetiloxi o benzoiloxi, más preferentemente seleccionados del grupo conformado por fitol e isofitol, más preferentemente con isofitol,

en presencia de un catalizador de fórmula Mⁿ⁺(R¹SO₃^-)_n, donde Mⁿ⁺ es un catión metálico de plata, cobre, galio, hafnio o de tierras raras, n es la valencia del catión Mⁿ⁺ y R¹ es flúor, C_1-8alquilo perfluorado o arilo perfluorado, para obtener acetato de α-tocoferol representado mediante la siguiente fórmula I.

En otro aspecto, la invención se refiere a un proceso que comprende hacer reaccionar TMHQA con un compuesto seleccionado del grupo conformado por fitol, isofitol y derivados de (iso)fitol representados por las fórmulas III y IV, como se definieron anteriormente con las mismas preferencias, en presencia de un catalizador de fórmula Mⁿ⁺(R¹SO₃^-)_n, donde Mⁿ⁺, n y R¹ son como los definidos anteriormente, para obtener 3-fitil-2,5,6-trimetilhidroquinon-1-acetato representado por la fórmula V

y/o un isómero de doble enlace de este y ciclar el 3-fitil-2,5,6-trimetilhidroquinon-1-acetato y/o un isómero de doble enlace de este (como se explica a continuación) obtenido para producir acetato de α-tocoferol.

En lo referente al sustituyente R: el término "C_2-5alcanoiloxi" contempla C_2-5alcanoiloxi lineal y C_4-5alcanoiloxi ramificado. Los ejemplos preferidos de "C_2-5alcanoiloxi" son acetiloxi, propioniloxi y pivaloiloxi.

En lo referente al catión metálico Mⁿ⁺: los ejemplos de tierras raras que pueden estar presentes en el catalizador para emplear en la presente invención son Sc³⁺, Y³⁺, Lu³⁺, La³⁺, Ho³⁺, Tm³⁺, Gd³⁺ y Yb³⁺. Los cationes preferidos son Ag⁺, Cu⁺, Ga³⁺, Sc³⁺, Lu³⁺, Ho³⁺, Tm³⁺, Yb³⁺ y Hf⁴⁺, son especialmente preferidos Ag⁺, Ga³⁺, Sc³⁺ y Hf⁴⁺.

En lo referente al sustituyente R¹: el término "C_1-8perfluoroalquilo" incluye C_1-8perfluoroalquilo lineal y C_3-8per- fluoroalquilo ramificado. Preferentemente, C_1-8perfluoroalquilo es trifluorometilo, pentafluoroetilo o nonafluoro-n-butilo, más preferentemente trifluorometilo o nonafluoro-n-butilo y más preferentemente trifluorometilo.

Un ejemplo preferido para "perfluoroarilo" es perfluorofenilo, que puede estar mono o multisustituido con trifluorometilo. Un perfluoroarilo más preferido es perfluorofenilo.

El catalizador de la fórmula Mⁿ⁺(R¹SO₃^-)_n se puede obtener p. ej. conforme a los procedimientos descritos en US 3.615.169 o en el Journal...

1. Un proceso para la fabricación de acetato de α-tocoferilo o que comprende hacer reaccionar 2,3,6-trimetilhidroquinona-1-acetato con un compuesto seleccionado del grupo conformado por fitol (fórmula IV con R = OH), isofitol (fórmula III con R = OH) y derivados de isofitol representados por las siguientes fórmulas III y IV con R = C_2-5-alcanoiloxi, benzoiloxi, mesiloxi bencenosulfoniloxi o tosiloxi,

en presencia de un catalizador de fórmula Mⁿ⁺(R¹SO₃^-)_n, donde Mⁿ⁺ es un catión metálico de plata, cobre, galio, hafnio o de tierras raras, n es la valencia del catión Mⁿ⁺ y R¹ es flúor, C_1-8alquilo perfluorado o arilo perfluorado, y, si se requiere, ciclar 3-fitil-2,5,6-trimetilhidroquinona-1-acetato o un isómero de doble enlace obtenido a partir de este como producto intermedio de la reacción para obtener acetato de α-tocoferilo.

2. El proceso según la reivindicación 1, en el que el Mⁿ⁺ del catalizador es Ag⁺, Cu⁺, Ga³⁺, Sc³⁺, Lu³⁺, Ho³⁺, Tm³⁺, Yb³⁺ o Hf⁴⁺_.

3. El proceso según la reivindicación 1, en el que el Mⁿ⁺ del catalizador es Ag⁺, Ga³⁺, Sc³⁺ o Hf⁴⁺.

4. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el R¹ del catalizador es trifluorometilo.

5. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el catalizador se emplea en una cantidad relativa de aproximadamente 0.001% mol a aproximadamente 1% mol, en función de 2,3,6-trimetilhidroquinona-1-acetato o un compuesto representado por la fórmula III o IV, dependiendo de cuál se emplee en menor cantidad molar.

6. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que se hace reaccionar 2,3,6-trimetilhidroquinona-1-acetato con fitol y/o isofitol, preferentemente con fitol, y, si se requiere, se cicla 3-fitil-2,5,6-trimetilhidroquinona-1-acetato o un isómero de doble enlace de este obtenido como producto intermedio de la reacción para obtener acetato de α-tocoferilo.

7. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el proceso se lleva a cabo en un disolvente orgánico aprótico apolar o polar.

8. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el proceso se lleva a cabo en un sistema de disolventes bifásico que consta de un disolvente polar y un disolvente apolar.

9. El proceso según la reivindicación 8, en el que el disolvente polar se selecciona del grupo conformado por carbonatos alifáticos y cíclicos, ésteres alifáticos y ésteres cíclicos, cetonas cíclicas y alifáticas, y mezclas de estos, y el disolvente apolar se selecciona del grupo conformado por hidrocarburos alifáticos e hidrocarburos aromáticos.

10. El proceso según la reivindicación 9, en el que el disolvente polar es al menos un carbonato cíclico y el disolvente apolar es al menos un alcano de C₅ a C₁₅ lineal, ramificado o cíclico.

11. El proceso según la reivindicación 10, en el que el disolvente polar es carbonato de etileno o carbonato de propileno o una mezcla de estos, preferentemente carbonato de etileno, y el disolvente apolar es hexano, heptano, octano, ciclohexano o metilciclohexano o una mezcla de estos, preferentemente heptano.

12. El proceso según las reivindicaciones 7 a 11, en el que se emplean de aproximadamente 0.25 ml a aproximadamente 6 ml, preferentemente de aproximadamente 0.5 ml a aproximadamente 3 ml, de un disolvente orgánico por mmol del compuesto representado por la fórmula III o IV, dependiendo de cuál se emplee, representado estas cantidades la cantidad total de disolvente, es decir, independientemente de que la reacción se lleve a cabo en una única fase (un disolvente orgánico apolar o un disolvente orgánico polar) o en un sistema de disolventes bifásico (un disolvente orgánico apolar o un disolvente orgánico polar).

13. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, en el que el cociente de volumen del disolvente apolar respecto al disolvente polar en el sistema de disolventes bifásico entra en el rango de aproximadamente 1 : 5 a aproximadamente 30 : 1, preferentemente de aproximadamente 1 : 3 a aproximadamente 20 : 1, especialmente de aproximadamente 10 : 1 a aproximadamente 15 : 1.

14. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que el cociente molar de 2,3,6-trimetilhidroquinona-1-acetato respecto al compuesto representado por la fórmula III o IV presente en la mezcla de reacción es de aproximadamente 3 : 1 a aproximadamente 0.8 : 1, preferentemente de aproximadamente 2 : 1 a aproximadamente 1 : 1, más preferentemente de aproximadamente 1.75 : 1 a aproximadamente 1 : 1.

15. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que la reacción se lleva a cabo a temperaturas de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 160ºC, preferentemente de aproximadamente 80ºC a aproximadamente 150ºC, especialmente de aproximadamente 105ºC a aproximadamente 150ºC, más preferentemente de aproximadamente 125ºC a aproximadamente 145ºC.

16. El proceso según la reivindicación 1, en el que se hace reaccionar 2,3,6-trimetilhidroquinona-1-acetato con isofitol o fitol en presencia de un catalizador de fórmula Mⁿ⁺(R¹SO₃^-)_n, donde Mⁿ⁺ es un catión metálico de plata, cobre, galio, hafnio o de tierras raras, n es la valencia del catión Mⁿ⁺ y R¹ es flúor, C_1-8alquilo perfluorado o arilo perfluorado, en un disolvente orgánico aprótico, y, si se requiere, se cicla 3-fitil-2,5,6-trimetilhidroquinona-1-acetato o un isómero de doble enlace de este obtenido como producto intermedio de la reacción para obtener acetato de α-tocoferilo.