PROCESO DE OBTENCION Y APLICACIONES BIOMEDICAS DE POLIESTERES ALTERNANTES CONSTITUIDOS POR UNIDADES DE ACIDO GLICOLICO E HIDROXIACIDOS ALIFATICOS.

Proceso de obtención y aplicaciones biomédicas de poliésteres alternantes constituidos por unidades de ácido glicólico e hidroxiácidos alifáticos.

La invención hace referencia a un nuevo proceso de síntesis que es adecuado para la preparación de copoliésteres con una secuencia alternante y que están constituidos por unidades de ácido glicólico y distintos hidroxiácidos de naturaleza alifática.

Los hidroxiácidos pueden ser lineales o presentar grupos metilo laterales, como es el caso del ácido 3-hidroxibutírico.

Todos los polímeros pueden ser descritos por la formula genérica:

-[O(CH{sub,2})COOCHR(CH{sub,2}){sub,n-2}CO]{sub,x}-

donde n varía desde 3 hasta 10 y R puede ser un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.

Algunos de estos materiales pueden emplearse en el sector biomédico como sistemas liberadores de fármacos, siendo los derivados de los ácidos glicólico, 3-hidroxibutírico y 6-hidroxihexanoico especialmente interesantes.

Son puntos clave la degradabilidad de los materiales,su biocompatibilidad y su solubilidad en disolventes orgánicos volátiles que permite su preparación en forma de microesferas en las que se incluye el fármaco requerido

Proceso de obtención y aplicaciones biomédicas de poliésteres alternantes constituidos por unidades de ácido glicólico e hidroxiácidos alifáticos.

Sector de la técnica

La presente invención se refiere a un nuevo proceso de síntesis de copoliésteres derivados del ácido glicólico e hidroxiácidos de naturaleza alifática que permite su obtención con rendimientos elevados y pesos moleculares adecuados a su utilización posterior. El proceso descrito permite sintetizar estos copoliésteres de secuencia regular de una forma muy simple al requerirse un número muy reducido de etapas.

En general, los poliésteres constituyen el grupo de polímeros de mayor aplicación en el ámbito de la biomedicina, abarcando aplicaciones tan diversas como suturas quirúrgicas bioabsorbibles, fijaciones óseas, sistemas dosificadores de fármacos, o andamios temporales. La función que estos materiales tienen que cumplir al estar en contacto con el medio fisiológico es mantener sus propiedades y biocompatibilidad, durante el período de tiempo en el cual son usados. Una vez transcurrido dicho tiempo, los productos de degradación generados debido al proceso de reabsorción biodegradativo deben de ser eliminados del organismo.

Dentro de la familia de los poliésteres son precisamente los polímeros constituidos por unidades de ácido glicólico/glicolida los más utilizados para las aplicaciones anteriormente indicadas. En este entorno, también tienen una elevada relevancia los homopolímeros y/o copolímeros derivados de ácido 6-hidroxihexanoico/caprolactona, ácido 4-hidroxibutanoico/butirolactona y ácido 3-hidroxibutanoico. La presente invención permite preparar una familia de copoliésteres degradables y biocompatibles con unas propiedades que pueden modularse en función del número de grupos metileno del hidroxiácido seleccionado.

Estado de la técnica

Los polímeros biodegradables presentan gran interés para su empleo en el sector biomédico debido a dos factores primordiales: a) la posibilidad de que el material se elimine de forma natural una vez que ha terminado su función y, b) la mayor severidad en los requerimientos de seguridad y biocompatibilidad que deben presentar los biomateriales. Las aplicaciones pueden variar ampliamente desde su empleo como suturas quirúgicas bioabsorbibles hasta su utilización en ingeniería de tejidos o como sistemas liberadores de fármacos. En esta última aplicación, los materiales poliméricos son idóneos, al ser prácticamente imposible retener durante un tiempo apreciable un fármaco en una matriz constituida por un compuesto de bajo peso molecular. El agente activo puede variar desde un factor de crecimiento de naturaleza peptídica hasta un agente antitumoral, un antibiótico o un compuesto preventivo de la trombosis.

Es importante que un polímero que vaya a ser empleado como sistema liberador pueda procesarse en forma de pequeñas microesferas, en cuyo interior pueda distribuirse uniformemente el agente activo. Entre los métodos más habituales de preparación puede considerarse la extracción o evaporación de una fase orgánica que está finamente dispersada en una fase acuosa (Jain, R., Shah, N. H., Malick, A. W., Rhodes, C. T. Drug Development and Industrial Pharmacy 28, 703-727, 1998), hallándose el polímero y el fármaco disueltos en la primera. Las microesferas deben presentar una estructura porosa y un tamaño de poro controlable para poder ejercer satisfactoriamente su función como sistema de transferencia de materia con el medio circundante.

Actualmente los polihidroxialcanoatos constituyen la principal familia de polímeros sintéticos utilizados en biomedicina. Concretamente la poliglicolida es el material más empleado en aplicaciones clínicas, especialmente como sutura quirúrgica bioabsorbible (Schmitt, E. E., Polistina, R. A., U. S. Pat. 3,297,033, 1967). La polilactida presenta una menor velocidad de degradación y una mayor facilidad de procesado, factores ambos que amplían su aplicabilidad. Por ejemplo, la rápida degradación de la poliglicolida puede generar una respuesta inflamatoria que dificulta la reparación de tejidos cuando la cantidad implantada es elevada. Por otra parte es difícil preparar microesferas de poliglicolida, idóneas para su utilización como matrices liberadoras de fármacos, debido a su muy limitada solubilidad. La policaprolactona es uno de los materiales más empleados como sistema liberador debido a su reducida temperatura de transición vítrea que le confiere una naturaleza gomosa, su baja temperatura de fusión, su reducida velocidad de degradación y su capacidad para formar aleaciones compatibles con una amplia variedad de polímeros (Pitt, C. G., Marks, T. A., Schindler, A., Baker, R. Controlled Release of Bioactive Materials, Academic Press Inc.: New York, 1980). Copolímeros de lactida, glicolida y e-caprolactona son también ampliamente utilizados como sistemas liberadores de fármacos y en ingeniería de tejidos (Tamber, H., Johansen, P., Merkle, H. P., Gander, B. Advanced Drug Delivery Reviews, 357, 57, 2005).

A pesar de que el poli(3-hidroxibutirato) se produce por procesos biotecnológicos, su utilización biomédica es restringida debido a su excesivamente lenta velocidad de degradación en el cuerpo humano. Copolímeros de ácido 3-hidroxibutírico y ácido 4-hidroxibutírico pueden producirse también naturalmente (Choi, M. H., Yoon, S. C., Lenz, R. W. Applied and Environmental Microbiology, 1570, 65, 1999) aunque por el momento sus aplicaciones continúan poco estudiadas al igual que ocurre con el homopolímero de ácido 4-hidroxibutírico.

Los polihidroxialcanoatos de origen natural son producidos intracelularmente por distintos microorganismos, acumulándose en forma granular como fuente de carbón y de reserva energética. La composición de los polímeros y copolímeros depende de las condiciones de fermentación y de los monómeros empleados. El resto de lo polihidroxialcanoatos sintéticos para usos médicos suelen prepararse mediante la polimerización térmica en maca por apertura de anillo de glicolida, lactida o caprolactona.

Recientemente se ha desarrollado un proceso para la síntesis de poliésteres derivados de a-hidroxiácidos, principalmente poliglicólico y poliláctico (Epple, M., Herzberg, O. Journal of Biomedical Materials Research, 43, 83-88, 1998; Herzberg, O., Epple, M. European Journal of Inorganic Chemistry, 6, 1395-1406, 2001). Este último puede considerarse alternativo a la polimerización por apertura de anillo aunque los pesos moleculares obtenidos son muy reducidos. El proceso está basado en la polimerización térmica de sales metálicas de derivados halogenados de los ácidos glicólico y láctico.

El método se ha intentado extender, aunque sin éxito, a la preparación de poliésteres derivados de ?-hidroxiácidos.

Por el contrario, el proceso ha resultado satisfactorio cuando se aplica a la síntesis de varios tipos de poliesteramidas regulares que incluyen unidades de ácido glicólico (Vera, M., Rodríguez-Galan, A., Puiggalí, J. Macromolecular Rapid Communications, 25, 812-817, 2004). También, se ha conseguido aplicar el método para la preparación de copoliésteres alternantes constituidos por ácido 4-hidroxibutírico y distintos hidroxiácidos alifáticos (Martínez-Palau, M., Franco, L., Ramis, X., Puiggalí, J. Macromolecular Chemistry & Physics, 207, 90 2006). En este caso, el monómero de partida dispone de un terminal derivado del cloruro de 4-clorobutirilo. La reactividad del mismo es reducida por lo que la cinética de la policondensación térmica es lenta. El proceso, sin embargo, se ha mostrado efectivo para la obtención de una serie de copoliésteres alifáticos que tienen en común la presencia de unidades de 4-hidroxibutirato. Recientemente se ha solicitado una patente relativa a su síntesis y a sus aplicaciones en el campo de la biomedicina (Martínez Palau, M., Franco, L., Rodriguez Galán, A., Puiggalí, J., Patente Española con número de solicitud P200502217).

El proceso que aquí describimos permite preparar copoliésteres de secuencia regular y que incluyen en este caso unidades de ácido glicólico, garantizándose asimismo un peso molecular adecuado. La síntesis de estos copoliésteres se consigue utilizando un monómero representativo de la secuencia que se prepara a partir del cloruro de 2-cloroacetilo. El monómero se caracteriza además por la presencia de un átomo de halógeno y una sal metálica como...

1. Un método para preparar poliésteres biodegradables de secuencia alternante mediante la policondensación térmica de la sal metálica de un cloroácido derivado del ácido glicólico y de un hidroxiácido alifático.

2. Un método para preparar poliésteres biodegradables según la reivindicación número 1, donde el hidroxiácido alifático es lineal y se caracteriza por un número n variable desde 3 hasta 10.

3. Un método para preparar poliésteres biodegradables según la reivindicación número 1, donde el hidroxiácido alifático presenta un grupo metilo lateral (R = CH₃) y un número n variable desde 3 hasta 4.

4. Una matriz dosificadora de fármacos constituida por un poliéster biocompatible con una estructura química donde se alternan unidades de ácido glicólico y un hidroxiácido, cuya unidad repetitiva corresponde a la fórmula genérica:

donde n varía desde 3 hasta 10, y en donde R puede corresponder a un átomo de hidrógeno o a un grupo metilo. Se excluye el caso de n = 4 cuando R corresponde a un átomo de hidrógeno.

5. Microesferas utilizables como sistemas liberadores de fármacos y constituidas por poliésteres donde alternan unidades de ácido glicólico y una de las siguientes unidades: ácido 3-hidroxibutírico y ácido 6-hidroxihexanoico.