Formulación de liberación sostenida de un compuesto macrólido,

en la que el tiempo (T63,2%) requerido para que se disuelva el 63,2% de la cantidad máxima del compuesto macrólido es de 0,7 a 15 horas, tal como se mide según la Farmacopea Japonesa, 13ª edición, prueba de disolución, n.º 2 (método de paletas, 50 rpm) usando una disolución de prueba que es una disolución acuosa de hidroxipropilcelulosa al 0,005% ajustada a pH 4,5,

en la que el compuesto macrólido es un compuesto (I) tricíclico representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

Preparación de liberación sostenida de un compuesto macrólido como tacrolimus.

Campo técnico

La presente invención se refiere a una formulación que contiene un compuesto macrólido y que está dotada de una capacidad de liberación sostenida extremadamente excelente, para su uso en el campo médico.

Antecedentes de la invención

Se ha preparado una formulación oral de uno de los compuestos macrólidos, concretamente tacrolimus con una actividad inmunosupresora útil, como composiciones en dispersión sólida, que posee una caracterización de liberación rápida, usando polímeros tales como hipromelosa y un disgregante (véase por ejemplo el documento EP 0 240 773). Debido a la presencia de un disgregante en la misma, es una formulación de liberación rápida. Se la ha valorado mucho en el campo clínico debido a su alta absorbabilidad. Alternativamente, en la práctica clínica, se ha esperado la aparición de una formulación oral de tacrolimus con una acción suficientemente prolongada y una excelente absorbabilidad oral. Sin embargo, el estado de la técnica para un experto en la técnica es que la absorbabilidad de un agente farmacéuticamente activo administrado por vía oral en forma de una formulación de liberación sostenida generalmente está reducida y/o que se observa una variación no despreciable de la absorbabilidad. Los inventores de la invención han llevado a cabo muchas investigaciones. Por consiguiente, los inventores han inventado formulaciones de liberación sostenida de compuestos macrólidos, cuyo representante es tacrolimus, caracterizadas porque el compuesto macrólido se absorbe excelentemente por vía oral y/o porque se suprime la variación de su absorbabi- lidad.

Descripción de la invención

La presente invención se refiere a una formulación de liberación sostenida de un compuesto macrólido, en la que la disolución del compuesto macrólido es con liberación sostenida.

Es un objeto de la invención proporcionar una formulación de liberación sostenida de un compuesto macrólido, en la que el tiempo (T63,2%) requerido para que se disuelva el 63,2% de la cantidad máxima del compuesto macrólido es de 0,7 a 15 horas, tal como se mide según la Farmacopea Japonesa, 13a edición, prueba de disolución, n.º 2 (método de paletas, 50 rpm) usando una disolución de prueba que es una disolución acuosa de hidroxipropilcelulosa al 0,005%, ajustada a pH 4,5.

Es un objetivo de la invención proporcionar una composición en dispersión sólida de un compuesto macrólido que puede usarse en la formulación de liberación sostenida mencionada anteriormente, en la que el compuesto macrólido está presente como un estado amorfo en un polímero soluble en agua seleccionado del grupo que consiste en hipromelosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa y polietilenglicol, en una cantidad de 0,2 a 0,4 con respecto al compuesto (I) macrólido (1,0) en razón en peso, y no está contenido ningún disgregante.

El valor de T63,2% tal como se determina mediante la prueba de disolución según esta invención puede estimarse a partir de la curva de liberación construida representando gráficamente los datos de prueba en papel milimetrado. Sin embargo, el perfil de liberación de un fármaco puede analizarse generalmente ajustando los datos de la prueba de disolución a un modelo de liberación y un método de este tipo también puede usarse en el cálculo de dicho valor de T63,2%. El modelo para el ajuste que puede usarse incluye el modelo lineal o de primer orden, el modelo de orden cero, el modelo de raíz cúbica, etc. tal como se describe en Yamaoka, K. & Yagahara, Y.: Introduction to Pharmacokinetics with a Microcomputer, Nankodo, pág. 138, pero como modelo mediante el que pueden expresarse todos los tipos de patrones de liberación con la mayor validez, se conoce la función de Weibull, que se describe en libro anterior y en L. J. Leeson & J. T. Carstensen (ed.): Release of Pharmaceutical Products (American Pharmaceutical Society) (Chizin Shokan), págs. 192-195.

La función de Weibull es una función tal que puede expresarse la tasa de disolución (%) en el tiempo (T) mediante la siguiente ecuación:

Tasa de disolución (%) = D_máx x {1-exp[-((T-Ti)ⁿ)/m]}

en la que D_máx representa la tasa de disolución máxima en el tiempo infinito, m es un parámetro de escala que representa la velocidad de disolución; n es un parámetro de forma que representa la forma de la curva de disolución, Ti es un parámetro de posición que representa el periodo de retardo hasta el inicio de la disolución, y puede expresarse la característica de disolución de un producto farmacéutico usando esos parámetros en combinación.

Con el fin de ajustar los datos de la prueba de disolución a la función de Weibull y calcular los parámetros respectivos, se usa el método de mínimos cuadrados no lineal descrito en Yamaoka, K. & Yagahara, Y.: Introduction to Pharmacokinetics with a Microcomputer, Nankodo, pág. 40, mencionado anteriormente. Más particularmente, los parámetros se determinan en el punto de tiempo en el que la suma de los cuadrados de las diferencias entre los valores calculados mediante la ecuación anterior y los valores medidos en cada punto de tiempo es mínima y la curva de disolución calculada por medio de la ecuación anterior usando esos parámetros es la curva que si representa lo más fielmente los valores medidos.

Ahora se explica el significado de cada parámetro de la función de Weibull.

D_máx (tasa de disolución máxima) es la tasa de disolución máxima en el tiempo infinito tal como se mencionó anteriormente y generalmente el valor de D_máx es preferiblemente lo más cercano posible al 100 (%).

m (parámetro de escala) es un parámetro que representa la velocidad de disolución de un producto farmacéutico, y cuanto menor es el valor de m, mayor es la velocidad de disolución y, de manera similar, cuanto mayor es el valor de m, menor es la velocidad de disolución.

n (parámetro de forma) es un parámetro que representa la forma de una curva de disolución. Cuando el valor de n es 1, puede escribirse la función de Weibull como tasa de disolución (%) = D_máx x {1-exp [-(T-Ti)/m]}, y puesto que esto es equivalente a la cinética de primer orden, la curva de disolución es lineal. Cuando el valor de n es menor de 1, la curva de disolución forma una meseta. Cuando el valor de n es mayor de 1, prevalece una curva de disolución sigmoidea.

Ti (parámetro de posición) es un parámetro que representa el periodo de retardo hasta el inicio de la disolución.

También puede caracterizarse la formulación de liberación sostenida que comprende un compuesto macrólido según esta invención por medio de dicha función de Weibull. Por tanto, puede implementarse la formulación de liberación sostenida objetivo estableciendo D_máx (tasa de disolución máxima) en el 80% o más, preferiblemente el 90% o más, más preferiblemente el 95% o más, m (parámetro de escala) en de 0,7~20, preferiblemente de 1~12, más preferiblemente de 1,5~8, n (parámetro de forma) en de 0,2~5, preferiblemente de 0,3~3, más preferiblemente de 0,5~1,5, y Ti (parámetro de posición) en de 0~12, preferiblemente de 0~8, y más preferiblemente de 0~4.

El valor encontrado sustituyendo los valores paramétricos de m y n de la función de Weibull anterior en el término m^1/n representa el tiempo en el que el 63,2% de la cantidad máxima de disolución del principio activo se libera desde la formulación (T63,2%). Es decir, T63,2% (h) = m^1/n. Puede evaluarse la característica de liberación de la formulación de liberación sostenida de esta invención mediante la prueba de disolución, método 2 (método de paletas, 50 rpm) de la JP XIII usando una disolución de prueba que es una disolución acuosa de hidroxipropilcelulosa al 0,005% ajustada a pH 4,5. En la formulación de liberación sostenida que comprende un compuesto macrólido según esta invención, el tiempo (T63,2%) en el que se libera desde la formulación el 63,2% de la cantidad máxima del compuesto macrólido que va a disolverse es de 0,7~15 horas. En el pasado, aunque ya se ha producido la formulación de liberación rápida que comprende un compuesto macrólido, nunca se ha producido ninguna formulación de liberación sostenida, cuyo T63,2% sea de 0,7~15 horas y que sea bastante útil en la práctica clínica. La presente invención lo consiguió por primera vez....

1. Formulación de liberación sostenida de un compuesto macrólido,

en la que el tiempo (T63,2%) requerido para que se disuelva el 63,2% de la cantidad máxima del compuesto macrólido es de 0,7 a 15 horas, tal como se mide según la Farmacopea Japonesa, 13ª edición, prueba de disolución, n.º 2 (método de paletas, 50 rpm) usando una disolución de prueba que es una disolución acuosa de hidroxipropilcelulosa al 0,005% ajustada a pH 4,5,

en la que el compuesto macrólido es un compuesto (I) tricíclico representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que cada una de las parejas adyacentes de R¹ y R², R³ y R⁴, y R² y R⁶ independientemente

R⁷ es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo hidroxilo protegido, o un grupo alcoxilo, o un grupo oxo junto con R¹;

R⁸ y R⁹ son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo;

R¹⁰ es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido con uno o más grupos hidroxilo, un grupo alquenilo, un grupo alquenilo sustituido con uno o más grupos hidroxilo, o un grupo alquilo sustituido con un grupo oxo;

X es un grupo oxo, (un átomo de hidrógeno y un grupo hidroxilo), (un átomo de hidrógeno y un átomo de hidrógeno), o un grupo representado por la fórmula -CH₂O-;

Y es un grupo oxo, (un átomo de hidrógeno y un grupo hidroxilo), (un átomo de hidrógeno y un átomo de hidrógeno), o un grupo representado por la fórmula N-NR¹¹R¹² o N-OR¹³;

R¹¹ y R¹² son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo arilo o un grupo tosilo;

R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²² y R²³ son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;

R²⁴ es un sistema de anillos opcionalmente sustituidos que puede contener uno o más heteroátomos;

n es un número entero de 1 ó 2; y

además de las definiciones anteriores, Y, R¹⁰ y R²³, junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden representar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno, azufre y/u oxigeno, de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en un alquilo, un hidroxilo, un alcoxilo, un bencilo, un grupo de fórmula -CH₂Se (C₆H₅), y un alquilo sustituido con uno o más grupos hidroxilo, que comprende

una composición en dispersión sólida, en la que el compuesto (I) macrólido está presente como un estado amorfo en un polímero soluble en agua seleccionado del grupo que consiste en hipromelosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa y

polietilenglicol, en una cantidad de 0,2 a 0,4 con respecto al compuesto (I) macrólido (1,0) en razón en peso, y no está contenido ningún disgregante.

2. Formulación de liberación sostenida según la reivindicación 1, en la que la composición en dispersión sólida se caracteriza por que contiene lactosa o hidrogenofosfato de calcio como excipiente y/o lubricante.

3. Formulación de liberación sostenida según la reivindicación 1, en la que el polímero soluble en agua es hipromelosa.

4. Formulación de liberación sostenida según la reivindicación 3, en la que la composición en dispersión sólida se caracteriza por que

5. Formulación de liberación sostenida según la reivindicación 1, en la que los compuestos (I) son aquéllos, en los que cada una de las parejas adyacentes de R³ y R⁴ o R⁵ y R⁶ forman independientemente otro enlace formado entre los átomos de carbono a los que están unidos; cada uno de R⁶ y Rj3 es independientemente un átomo de hidrógeno;

R⁹ es un grupo hidroxilo;

R¹⁰ es un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo o un grupo alilo;

X es (un átomo de hidrógeno y un átomo de hidrógeno) o un grupo oxo;

Y es un grupo oxo;

cada uno de R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ y R²² es un grupo metilo;

R²⁴ es un grupo 3-R²⁰-4-R²¹-ciclohexilo,

en el que R²⁰ es hidroxilo, un grupo alcoxilo, un grupo oxo, o un grupo -OCH₂OCH₂CH₂OCH₃, y

R²¹ es un hidroxilo, -OCN, un grupo alcoxilo, un heteroariloxilo que puede estar sustituido con sustituyentes adecuados, un grupo -OCH₂OCH₂CH₂OCH₃, un grupo hidroxilo protegido, cloro, bromo, yodo, aminooxaliloxilo, un grupo azido, p-toliloxitiocarboniloxilo, o R²⁵R²⁶CHCOO-,

en el que R²⁵ es amino protegido o hidroxilo protegido opcionalmente, y

R²⁶ es hidrógeno o metilo, o

R²⁰ y R²¹ forman juntos un átomo de oxigeno en un anillo de epóxido; y

n es un número entero de 1 ó 2.

6. Formulación de liberación sostenida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el compuesto (I) es tacrolimus o su hidrato.

7. Formulación de liberación sostenida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que está en forma de polvo, polvo fino, gránulo, comprimido o cápsula.

8. Formulación de liberación sostenida según la reivindicación 1, en la que el tiempo (T63,2%) es de 1,0 a 12 horas.

9. Formulación de liberación sostenida según la reivindicación 1, en la que el tiempo (T63,2%) es de 1,3 a 8,2 horas.

10. Formulación de liberación sostenida según la reivindicación 1, en la que el tiempo (T63,2%) es de 2 a 5 horas.