PROCEDIMIENTO DE PREPARACION DE FORMULACIONES FARMACEUTICAS A BASE DE PARTICULAS PARA ADMINISTRACION PARENTERAL.

Un procedimiento para preparar una formulación farmacéutica para la administración parenteral que comprende las etapas de:

a) proporcionar partículas que comprenden un agente farmacéutico:

b) mezclar en seco las partículas con partículas de al menos un agente formador de volumen para formar una primera mezcla de polvo, que no contiene un tensioactivo;

c) moler la primera mezcla de polvo para formar una mezcla molida que comprende macropartículas o nanopartículas del agente farmacéutico; y

d) reconstituir la mezcla molida con un vehículo líquido adecuado para la administración parenteral, en el que el vehículo comprende al menos un tensioactivo

Procedimiento de preparación de formulaciones farmacéuticas a base de partículas para administración parenteral.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere, de manera general, al campo de las composiciones farmacéuticas que comprenden partículas, tales como micropartículas y, más particularmente, a procedimientos para preparar formulaciones de mezclas de partículas para la administración parenteral.

Se sabe que las micropartículas que comprenden agentes terapéuticos y de diagnostico son útiles para mejorar el suministro controlado de dichos agentes en seres humanos o animales. Para estas aplicaciones, se necesitan micropartículas que tengan tamaños e intervalos de tamaño muy específicos con objeto de suministrar de manera eficaz estos agentes. Muchas formulaciones de fármacos se producen en una forma de polvo seco para la dispersión o disolución posterior en medio líquido, como un vehículo para la inyección intravascular, subcutánea o intramuscular.

Para una forma de dosificación parenteral de las micropartículas terapéuticas, es deseable que las micro partículas se dispersen o se disuelvan fácilmente en el medio líquido. Sin embargo, las micropartículas, particularmente las constituidas por agentes farmacéuticos poco hidrosolubles, tienden a ser poco humectables o poco dispersables en medio acuoso. Esto puede alterar de manera no deseada el rendimiento, la seguridad y/o la reproducibilidad de las formulaciones de micropartículas. La dispersabilidad y la humectabilidad dependen de una diversidad de factores, incluyendo los materiales y los procedimientos usados para preparar las micropartículas, las propiedades de superficie (es decir, químicas y físicas) de las micropartículas y la composición del medio o vehículo de suspensión.

Una respuesta convencional al problema de la escasa dispersabilidad es la adición de potenciadores de la viscosidad u otros excipientes al medio líquido. Sin embargo, estos aditivos pueden tener efectos no deseados en pacientes que reciben una inyección de la suspensión. Sería muy deseable mejorar las características de las micropartículas (por ejemplo dispersabilidad, inyectabilidad, humectabilidad, etc.) y por consiguiente aumentar la fiabilidad de la dosis actual del fármaco suministrado, sin el uso de aditivos no deseables en el medio líquido. Por lo tanto, sería útil proporcionar un procedimiento que prepare formulaciones de micropartículas que sean fácilmente humectables y dispersables. Dicho procedimiento de preparación debe ser sencillo y funcionar en condiciones para minimizar costes de equipamiento y funcionamiento y para evitar la degradación del agente farmacéutico.

Con frecuencia se añaden excipientes a las micropartículas y agentes farmacéuticos con el fin de proporcionar formulaciones de micropartículas con determinadas propiedades deseables o para mejorar el procedimiento de las formulaciones de micropartículas. Por ejemplo, los excipientes pueden facilitar la administración de las micropartículas, minimizar la aglomeración de las micropartículas durante el almacenaje o durante la reconstitución, facilitar la liberación o la retención del agente activo y/o mejorar la vida útil del producto.

Los tipos representativos de estos excipientes incluyen agentes osmóticos, agentes formadores de volumen, tensioactivos, conservantes, agentes humectantes, vehículos y diluyentes farmacéuticamente aceptables. Es importante que el procedimiento de combinación de estos excipientes y micropartículas produzcan una mezcla uniforme. La combinación de estos excipientes con las micropartículas puede complicar la producción y ampliación; preparar dichas formulaciones farmacéuticas de micropartículas uniformes no es un asunto trivial, particularmente a escala comercial.

Además, determinados materiales excipientes deseables son difíciles de moler o mezclar con las micropartículas del agente farmacéutico. Por ejemplo, los excipientes caracterizados como líquidos, cerosos, no-cristalinos o no-friables no se mezclan fácilmente de manera uniforme con el fármaco que contiene las partículas y/o no se procesan fácilmente mediante un molino. La mezcla en seco convencional de dichos materiales no puede producir las mezclas íntimas, uniformes de los componentes, que requieren las formulaciones farmacéuticas. Por ejemplo, las formulaciones de polvo seco por lo tanto no deberían ser susceptibles a variaciones composicionales lote a lote o intra-lote. En su lugar, los procedimientos de producción para una formulación farmacéutica debe proporcionar formas de dosificación consistentes y precisas. Dicha consistencia en una formulación de polvo seco puede ser difícil de conseguir con un excipiente que no se mezcla o se muele fácilmente. Por lo tanto sería deseable proporcionar procedimientos para preparar mezclas de micropartículas y excipientes difíciles de mezclar que sean uniformes. Deseablemente dichos procedimientos se adaptarían para una producción eficaz a escala comercial.

Por lo tanto esto sería deseable para proporcionar procedimientos mejorados para preparar formulaciones farmacéuticas de partículas o micropartículas mezcladas de polvo seco para la administración parenteral que tengan una humectabilidad y dispersabilidad mejoradas al combinarse con un vehículo liquido para la inyección.

Sumario de la invención

Se proporcionan procedimientos para preparar una formulación farmacéutica de mezcla de partículas para la administración parenteral. En una realización, el procedimiento incluye las etapas de (a) proporcionar partículas que comprenden un agente farmacéutico; (b) mezclar las partículas con partículas de al menos un agente formador de volumen para formar una primera mezcla de polvo, que no incluye un tensioactivo; (c) moler la primera mezcla de polvo para formar una mezcla molida que comprende las micropartículas o nanopartículas del agente farmacéutico; y (d) reconstituir la mezcla molida con un vehículo adecuado para la administración parenteral, donde el vehículo comprende al menos un tensioactivo. En otra realización, el procedimiento incluye las etapas de: (a) proporcionar partículas que comprenden un agente farmacéutico; (b) mezclar las partículas del agente farmacéutico con partículas de al menos un excipiente para formar una primera mezcla, y (c) moler la primera mezcla para formar una mezcla molida que comprende micropartículas o nano partículas, donde la mezcla molida presenta mayor dispersabilidad o suspendibilidad en comparación con las partículas de la etapa (a) o la primera mezcla. La molienda de la etapa (c) puede ser un procedimiento de molienda por chorro. Las partículas de la etapa (a) pueden ser micropartículas. Las partículas de la etapa (a) pueden incluir además un polímero. El agente formador de volumen, o el excipiente, puede incluir un azúcar, alcohol de azúcar, almidón, aminoácido o combinación de los mismos. Los ejemplos de agentes formadores de volumen adecuados incluyen lactosa, sacarosa, maltosa, manitol, sorbitol, trehalosa, galactosa, xilitol, eritritol y combinaciones de los mismos. El vehículo liquido puede comprender además un polímero.

En otro aspecto, se proporciona un procedimiento para preparar una formulación farmacéutica para la administración parenteral que incluye las etapas de: (a) proporcionar partículas que comprenden un agente farmacéutico; y (b) mezclar las partículas de la etapa (a) con partículas de un excipiente pre-procesado para formar una mezcla de polvo seco, en el que el excipiente pre-procesado se prepara por (i) disolución de un agente formador de volumen y al menos un excipiente no-friable en un disolvente para formar una solución del excipiente, y (ii) retirar el disolvente de la solución del excipiente para formar el excipiente pre-procesado en forma de polvo seco, en el que la mezcla en polvo seco puede reconstituirse en un vehículo acuoso adecuado para la administración parenteral. La etapa de retirada del disolvente puede incluir el secado por pulverización o la liofilización. En una realización, la mezcla de polvo seco no incluye un tensioactivo. En una realización, el procedimiento incluye adicionalmente, como una etapa (c), reconstituir la mezcla de polvo seco con un vehículo adecuado para la administración parenteral. En una realización alternativa, el procedimiento incluye adicionalmente, como una etapa (c), moler la mezcla de polvo seco para formar una mezcla de formulación farmacéutica molida, que comprende micropartículas o nanopartículas del agente farmacéutico, y opcionalmente, como una etapa (d), reconstituir la mezcla de polvo seco con un vehículo adecuado...

1. Un procedimiento para preparar una formulación farmacéutica para la administración parenteral que comprende las etapas de:

a)        proporcionar partículas que comprenden un agente farmacéutico:

b)        mezclar en seco las partículas con partículas de al menos un agente formador de volumen para formar una primera mezcla de polvo, que no contiene un tensioactivo;

c)        moler la primera mezcla de polvo para formar una mezcla molida que comprende macropartículas o nanopartículas del agente farmacéutico; y

d)        reconstituir la mezcla molida con un vehículo líquido adecuado para la administración parenteral, en el que el vehículo comprende al menos un tensioactivo.

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el vehículo o las partículas comprenden adicionalmente un polímero.

3. Un procedimiento para preparar una formulación farmacéutica para la administración parenteral, que comprende las etapas de:

a)        proporcionar partículas que comprenden un agente farmacéutico: y

b)        mezclar en seco las partículas de la etapa a) con partículas de un excipiente pre-procesado para formar una mezcla de polvo seco que no contiene un tensioactivo, en el que el excipiente pre-procesado se prepara por:

i)        disolución de un agente formador de volumen y al menos un excipiente no-friable en un disolvente para formar una solución de excipiente, y

ii)        eliminación del disolvente de la solución de excipiente para formar el excipiente pre-procesado en forma de polvo seco, en el que la mezcla de polvo seco puede reconstituirse en un vehículo acuoso adecuado para la administración parenteral.

4. El procedimiento de la reivindicación 3, que comprende adicionalmente c) la reconstitución de la mezcla de polvo seco con un vehículo adecuado para la administración parenteral.

5. El procedimiento de la reivindicación 3, en el que las partículas de la etapa a), las partículas del excipiente pre-procesado, o los dos tipos de partículas, son micropartículas o nanopartículas.

6. El procedimiento de la reivindicación 3, en el que el excipiente no-friable comprende un compuesto líquido, ceroso o no cristalino.

7. El procedimiento de la reivindicación 3, en el que el excipiente no-friable comprende una polivinilpirrolidona, un éster de ácidos grasos de polioxietileno sorbitán o una combinación de los mismos.

8. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el agente formador de volumen comprende al menos un azúcar, alcohol de azúcar, almidón, aminoácido o una combinación de los mismos, y se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en lactosa, sacarosa maltosa, manito, sorbitol, trehalosa, galactosa, xilitol, eritritol, y combinaciones de los mismos.

9. El procedimiento de la reivindicación 3, en el que la etapa de eliminación del disolvente comprende el secado por pulverización o la liofilización.

10. El procedimiento de la reivindicación 3, que adicionalmente comprende

c)        moler la mezcla de polvo seco para formar una mezcla de formulación farmacéutica molida, que comprende micropartículas o nanopartículas del agente farmacéutico.

11. El procedimiento de la reivindicación 10, que adicionalmente comprende

d)        la reconstitución de la mezcla de polvo seco con un vehículo adecuado para la administración parenteral.

12. El procedimiento de la reivindicación 1 ó 10, en el que la etapa de molido c) comprende el molido por chorro.

13. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que las partículas de la etapa a) son micropartículas.

14. Una formulación farmacéutica para la administración parenteral que puede obtenerse por el procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.

15. Una forma de dosificación parenteral de una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14 que comprende:

       una suspensión líquida de una mezcla molida de micropartículas o nanopartículas de un agente farmacéutico mezclado en seco con partículas de al menos un excipiente, dispersada en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable para inyección,

en la que la mezcla molida no contiene un tensioactivo y el vehículo líquido farmacéuticamente aceptable comprende una solución acuosa de un tensioactivo.

16. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o la forma de dosificación parenteral de la reivindicación 15, en el que el agente farmacéutico tiene una solubilidad en agua de menos de 10 mg/ml a 25ºC.

17. La forma de dosificación parenteral de la reivindicación 15, en la que las partículas del excipiente comprenden al menos un azúcar, alcohol de azúcar, almidón, aminoácido o una combinación de los mismos.

18. La forma de dosificación parenteral de la reivindicación 15, en la que las partículas del excipiente contienen un excipiente pre-procesado que comprende un agente formador de volumen y al menos un excipiente no-friable.

19. La forma de dosificación parenteral de la reivindicación 15, en la que las micropartículas o nanopartículas de un agente farmacéutico comprenden adicionalmente un polímero.

20. Una forma de dosificación parenteral de una formulación terapéutica o profiláctica, que comprende:

       una mezcla molida de

       micropartículas o nanopartículas de un agente terapéutico o profiláctico que tiene una solubilidad en agua de menos de 10 mg/ml a 25ºC y

       partículas de al menos un excipiente que comprende al menos un azúcar, alcohol de azúcar, almidón, aminoácido o una combinación de los mismos;

       un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable para inyección, en el que la mezcla molida está dispersada; y

en la que (i) las partículas del excipiente se pre-procesan para comprender un tensioactivo, o (ii) el vehículo líquido comprende una solución acuosa de un tensioactivo, o (iii) los dos (i) y (ii).

21. La formulación farmacéutica de la reivindicación 14 o la forma de dosificación parenteral de una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 20, en la que el agente farmacéutico comprende oxcarbacepina.