PROCEDIMIENTO DE PREPARACION DE CLORHIDRATO DE TAMSULOSINA.

Procedimiento de preparación de clorhidrato de tamsulosina. La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar clorhidrato de tamsulosina y, más particularmente, a un procedimiento para preparar clorhidrato de tamsulosina añadiendo un compuesto carboxílico a tamsulosina en un disolvente orgánico para obtener carboxilato de tamsulosina en forma de precipitados y añadiendo ácido clorhídrico al carboxilato de tamsulosina precipitado para preparar clorhidrato de tamsulosina muy puro que solamente contiene trazas de impurezas. Descripción de la técnica relacionada Tamsulosina ((R)-5-{2-[2-(2-etoxifenoxi)etil]amino}propil-2-metoxibencenosulfonamida) es un compuesto representado por la Fórmula 1 a continuación: Fórmula 1 Se sabe que tamsulosina exhibe acciones de bloqueo -adrenérgico y es útil como agente terapéutico para hipertrofia prostática benigna (BPH), hipertensión y fallo cardíaco congestivo. Desde el descubrimiento de la utilidad de tamsulosina, hay en curso cierto número de estudios sobre métodos para preparar tamsulosina y se han hecho diversas propuestas, por ejemplo, en las patentes de EE.UU. N os . 4.217.305 y 4.373.106. Según estas patentes, se prepara tamsulosina a partir de una mezcla de los compuestos racémicos como materia prima. Además, la publicación de patente coreana Nº 94-7746 describe un procedimiento para preparar tamsulosina como sustancia ópticamente activa usando una amina de quiral. Sin embargo, como los procedimientos de la técnica anterior implican la separación de uno de los isómeros de la mezcla racémica, tienen problemas de bajo rendimiento (<50%) o reacciones laterales indeseables, lo que provoca un rendimiento extremadamente bajo. Así pues, los inventores presentes han desarrollado un procedimiento para preparar tamsulosina de Fórmula 1 con rendimiento alto, y han presentado una solicitud de patente el 7 de Mayo de 2001 (patente coreana abierta a consulta por el público Nº. 2002-0085278, fecha de publicación sin examinar: 16 de Noviembre de 2002). Según esta solicitud de patente, como se representa en el Esquema de Reacción 1 a continuación, se alimenta en primer lugar gas de hidrógeno a una mezcla de un compuesto de aziridina de Fórmula 2 y Pd/C para realizar una reacción de reducción. Después de esto, se recristaliza el producto de reducción con isopropanol, y a continuación se añade a la misma una mezcla de HCl (en isopropanol) en un disolvente mixto (metanol/isopropanol) para producir clorhidrato de tamsulosina de Fórmula 1. Como este procedimiento no se acompaña de formación alguna de compuestos racémicos y hay pocas reacciones laterales, o no hay ninguna, permite la preparación de tamsulosina con alto rendimiento, en comparación con los procedimientos convencionales de preparación. Esquema de Reacción 1 Sin embargo, como el clorhidrato de tamsulosina así preparado contiene pequeñas cantidades de impurezas, tales como reactivos sin reaccionar y productos laterales, todavía hay problemas de baja pureza. Sigue existiendo en la técnica la necesidad de procedimientos para preparar tamsulosina de alta pureza con alto rendimiento y de una manera sencilla. 2 ES 2 335 496 T3 El documento AT-B-397960 describe sales de tamsulosina de adición de ácido y que éstas se pueden purificar mediante un procedimiento de reprecipitación. El documento US-A-4373106 describe que la recristalización de tamsulosina en la forma de sales de adición de ácido precipitadas proporciona producto muy puro. Resumen de la invención Por lo tanto, a la vista de los problemas anteriores, se ha hecho la presente invención, y un objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento para purificar tamsulosina con alto rendimiento y de una manera sencilla. A fin de lograr el objeto anterior de la presente invención, se proporciona un procedimiento para preparar clorhidrato de tamsulosina que comprende las etapas de: a) añadir un compuesto carboxílico a tamsulosina representada por la Fórmula 1 a continuación: Fórmula 1 en un disolvente orgánico para obtener un carboxilato de tamsulosina representado por la Fórmula 3 a continuación: Fórmula 3 en la que R es un grupo alquilo, arilo, alilo, vinilo o bencilo en forma de un precipitado; b) disolver el carboxilato de tamsulosina precipitado en un disolvente que se selecciona entre el grupo que está constituido por: un alcohol, agua y mezclas de los mismos; y c) añadir ácido clorhídrico al carboxilato de tamsulosina para preparar clorhidrato de tamsulosina representado por la Fórmula 4 a continuación: Fórmula 4 Según el procedimiento de la presente invención, el clorhidrato de tamsulosina se prepara con una pureza de 99,0% o superior, y hay presentes impurezas en una cantidad de 0,3% o menos. Esto será evidente a partir del ejemplo y ejemplo de prueba que siguen. En conclusión, el procedimiento de la presente invención permite la preparación de tamsulosina de alta pureza en forma de sal de clorhidrato farmacéuticamente aceptable con alto rendimiento y de una manera sencilla. Como disolvente orgánico que se puede usar en el procedimiento de la presente invención, se pueden usar todos los disolventes utilizables para la purificación de compuestos comunes. Ejemplos específicos de disolvente orgánico incluyen, pero no se limitan, isopropanol, metanol, etanol y mezclas de los mismos. El disolvente orgánico se añade para aumentar más la pureza del clorhidrato de tamsulosina como producto final. Como compuesto carboxílico que se puede usar en el procedimiento de la presente invención, se pueden usar todos los compuestos carboxílicos comunes. Particularmente, el compuesto carboxílico se selecciona preferiblemente 3 ES 2 335 496 T3 entre el grupo que está constituido por ácido mandélico, ácido salicílico, ácido maleico, ácido malónico, ácido málico, ácido anísico y mezclas de los mismos. Entre ellos, es más preferido ácido mandélico. El compuesto carboxílico se añade para separar el carboxilato de tamsulosina como producto intermedio con rendimiento superior. Esta separación permite la preparación de clorhidrato de tamsulosina de alta pureza como producto final. Descripción de las realizaciones preferidas La presente invención se explicará con más detalle a continuación mediante una realización de un procedimiento para purificar tamsulosina según la presente invención. En primer lugar, se añaden un disolvente orgánico y un compuesto carboxílico a tamsulosina de Fórmula 1 para obtener carboxilato de tamsulosina. En esta etapa, se puede preparar tamsulosina de Fórmula 1 conforme a un procedimiento convencional, por ejemplo, el procedimiento descrito en la patente coreana abierta a consulta por el público Nº. 2002-0085278. El disolvente orgánico se selecciona preferiblemente entre el grupo que está constituido por acetato de etilo, acetona, cloroformo, isopropanol, metanol, etanol y mezclas de los mismos. Como compuesto carboxílico, se puede usar preferiblemente al menos un compuesto que se selecciona entre el grupo que está constituido por ácido mandélico, ácido salicílico, ácido maleico, ácido malónico, ácido málico y ácido anísico. Entre ellos, el más preferido es ácido mandélico. El uso combinado del disolvente orgánico y el compuesto carboxílico permite la separación del carboxilato de tamsulosina como producto intermedio con rendimiento superior. Esta separación facilita la preparación de clorhidrato de tamsulosina de alta pureza como producto final. El carboxilato de tamsulosina se obtiene en forma de precipitado. Después de que se recupera mediante filtración el carboxilato de tamsulosina, se disuelve en un disolvente con calentamiento. Se añade ácido clorhídrico a la disolución resultante para preparar clorhidrato de tamsulosina como producto final. En esta etapa, se usa como disolvente un alcohol tal como isopropanol, metanol o etanol, agua o una mezcla de los mismos. Según el procedimiento de la presente invención, el clorhidrato de tamsulosina se prepara con alta pureza de 99,0% o superior, y hay presentes impurezas en una cantidad de 0,3% o menos. En conclusión, el procedimiento de la presente invención permite la preparación de tamsulosina con alta pureza en forma de clorhidrato farmacéuticamente aceptable con alto rendimiento y de una manera sencilla. Ejemplo de referencia 1 Preparación de tamsulosina (véase, Ejemplo Preparativo 6 de la patente coreana abierta a consulta por el público Nº. 2002-0085278) En primer lugar, se alimentó gas de hidrógeno a una mezcla de 33 g de un compuesto de aziridina de Fórmula 2, 660 ml de metanol y 3,3 g de Pd/C con agitación a 45-50ºC durante 12 horas. Después de que se filtrara la mezcla de reacción a través de Celite y se concentrara, se añadieron a la misma 65 ml de disolución saturada de bicarbonato sódico. La mezcla resultante se extrajo...

1. Un procedimiento para preparar clorhidrato de tamsulosina que comprende las etapas de: a) añadir un compuesto carboxílico a tamsulosina representada por la Fórmula 1, a continuación: Fórmula 1 en un disolvente orgánico para obtener un carboxilato de tamsulosina representado por la Fórmula 3 a continuación: Fórmula 3 en la que R es un grupo alquilo, arilo, alilo, vinilo o bencilo en forma de un precipitado; b) disolver el carboxilato de tamsulosina precipitado en un disolvente que se selecciona entre el grupo que está constituido por: un alcohol, agua y mezclas de los mismos; y c) añadir ácido clorhídrico al carboxilato de tamsulosina para preparar clorhidrato de tamsulosina representado por la Fórmula 4, a continuación: Fórmula 4 2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el disolvente orgánico de la etapa a) es al menos un disolvente que se selecciona entre el grupo que está constituido por: acetato de etilo, acetona, cloroformo, isopropanol, metanol y etanol. 3. El procedimiento según la reivindicación 1 ó la 2, en el que el compuesto carboxílico es al menos un ácido que se selecciona entre el grupo que está constituido por: ácido mandélico, ácido salicílico, ácido maleico, ácido malónico, ácido málico y ácido anísico. 4. El procedimiento de la reivindicación 3, en el que el ácido carboxílico es ácido mandélico. 5. El procedimiento según cualquier reivindicación precedente, en el que el alcohol de la etapa b) es al menos un disolvente que se selecciona entre el grupo que está constituido por isopropanol, etanol y metanol. 6. El procedimiento según cualquier reivindicación precedente que incluye la etapa de filtrar el clorhidrato de tamsulosina. 7